姜黃素藥理作用之回顧與解析*

★黃敏芳1劉端勇2徐榮3左錚云4趙海梅5*通信作者：趙海梅(1979—)，女，博士，副教授。研究方向：潰瘍性結(jié)腸炎與中藥免疫藥理。E-mail: haimei79@163.com。(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)碩士研究生南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)科技學(xué)院南昌 330025；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)碩士研究生南昌 330004；4.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院南昌 330006；5.江西中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院南昌 330004)

摘要：姜黃素(Curcumin)是從姜科姜黃素屬植物姜黃、郁金、莪術(shù)等植物中提取的一種多酚類(lèi)天然藥物。具有抑制炎癥、抗氧化、抗腫瘤、抗微生物、抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)等諸多藥理作用，近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外引起廣泛關(guān)注，具有較好的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：姜黃素；藥理作用；抑制炎癥；抗氧化；抗腫瘤

姜黃素(Curcumin)是姜科植物姜黃、郁金、莪術(shù)等干燥根莖的主要提取物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為C21H20O6，分子量368.37，是最主要的姜黃色素類(lèi)物質(zhì)，具有抑制炎癥、抗氧化、抗腫瘤、抗微生物、抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)等諸多藥理作用，在日常生活及臨床治療中被廣泛運(yùn)用。

1抗炎作用

炎癥是個(gè)復(fù)雜過(guò)程，是生物組織受到外傷、出血或病原感染等刺激激發(fā)的生理反應(yīng)。姜黃素的抗炎作用是通過(guò)抑制主要炎癥介質(zhì)如環(huán)氧合酶(COX-1、COX-2)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)、脂肪氧化酶(LOX)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等而發(fā)揮效應(yīng)[1]。

1.1姜黃素對(duì)COX的效應(yīng)生物組織受到某種刺激如外傷、感染等，一些特定的細(xì)胞因子就會(huì)活化自身的COX，其中包括COX-1及COX-2兩大類(lèi)。COX會(huì)使花生四烯酸大量轉(zhuǎn)變?yōu)镻GE2和PGF2α等前列腺素。羅蘇明等[2]發(fā)現(xiàn)姜黃素能直接抑制COX-2的表達(dá)來(lái)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖；李繼孝等[3]觀察姜黃素降低血漿中丙二醛含量和炎癥組織中前列腺素E2的含量，證明姜黃素抗炎活性可能與其抑制COX及前列腺素E2的合成有關(guān)。

1.2姜黃素對(duì)NF-κB的效應(yīng)NF-κB是細(xì)胞中的重要轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB通過(guò)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，在機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞生長(zhǎng)等方面發(fā)揮重要作用[4]。Sintara等[5]發(fā)現(xiàn)姜黃素給藥后胃炎大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞中的NF-κB活化被抑制，NF-κBp65表達(dá)降低；Buhramann[6]證實(shí)姜黃素能顯著抑制NF-κB的活化，減少I(mǎi)L-1β的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)再生。因?yàn)镹F-κB是炎癥因子的生發(fā)中心，姜黃素通過(guò)抑制NF-κB的活化，進(jìn)而調(diào)節(jié)促炎因子(IL-6等[7])及抑炎因子間(IL-10等[8])的平衡而治療某些疾病。有鑒于此，姜黃素在調(diào)控涉及NF-κB信號(hào)途徑的慢性炎癥上可能具有遠(yuǎn)大的應(yīng)用前景。

1.3姜黃素對(duì)iNOS的效應(yīng)Kim等[9]發(fā)現(xiàn)姜黃素抑制巨噬細(xì)胞中iNOS的表達(dá)且低濃度姜黃素長(zhǎng)期治療可降低巨噬細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)的NF-κB水平。Moon等[10]報(bào)道姜黃素可通過(guò)誘導(dǎo)干擾素-γ(INF-γ)降低呼吸道上皮細(xì)胞中iNOS表達(dá)和NO的產(chǎn)生，從而抑制卵清蛋白的致炎作用，提示姜黃素可能通過(guò)抑制iNOS的表達(dá)從而抑制炎癥的發(fā)生。

1.4姜黃素對(duì)MMP-9的效應(yīng)MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)家族中的重要成員。楊學(xué)志等[11]發(fā)現(xiàn)姜黃素給藥后腦脊髓炎(EAE)模型大鼠中樞炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，MMP-9的轉(zhuǎn)錄水平明顯下降；雷軍榮等[12]也證實(shí)了姜黃素抑制腦缺血/再灌注大鼠TNF-α的釋放和炎癥反應(yīng)、降低MMP-9的表達(dá)，提示姜黃素抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥減輕與降低MMP-9的水平呈相關(guān)性。

1.5抗微生物作用姜黃素及類(lèi)似物表現(xiàn)出體外抗菌活性[13]。Ribeiro等[14]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素及其衍生物對(duì)耐甲氧西林金色葡萄球菌有良好的抑制作用，這為姜黃素的抗微生物和抗菌活性提供了理論依據(jù)。Song等[15]則證明姜黃素能通過(guò)抑制粘附能力而對(duì)變異鏈球菌引起的齲齒起到治療作用，消除變異鏈球菌感染。

2抗氧化作用

姜黃素可通過(guò)清除自由基和增強(qiáng)抗氧化酶的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗氧化作用?，F(xiàn)已報(bào)道表明姜黃素在體內(nèi)外可以直接清除自由基，如H2O2和NO。另一方面，姜黃素可以增強(qiáng)抗氧化酶的活性，如超氧化物歧化酶(SOD)，還原型谷胱甘肽[16]。孫曉峰等[17]研究表明，姜黃素可上調(diào)正常大鼠肺組織HO-1的表達(dá)，產(chǎn)生內(nèi)源性保護(hù)作用，并明顯減輕肺損傷。而祁小桐等[18]發(fā)現(xiàn)姜黃素能激活核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)/抗氧化反應(yīng)原件(ARE)通路，從而上調(diào)抗氧化蛋白γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。綜上提示，姜黃素可通過(guò)促進(jìn)HO-1以及Nrf2/ARE通路等多條途徑實(shí)現(xiàn)其抗氧化作用。

3抗腫瘤作用

姜黃素的抗腫瘤機(jī)制主要涉及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤血管形成及提高紅細(xì)胞膜通透性等多個(gè)方面。

3.1誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡通過(guò)內(nèi)外源性通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是抗腫瘤的主要策略之一。姜黃素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑主要有線(xiàn)粒體途徑、p53途徑、Bcl-2家族蛋白途徑等，研究表明姜黃素通過(guò)線(xiàn)粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，它可誘發(fā)細(xì)胞色素C和一些凋亡誘導(dǎo)因子的釋放，或降低線(xiàn)粒體膜電位和Bcl-2水平，增加Bax水平，激活Caspase-3[19]，上調(diào)Caspase-4，9表達(dá)[20]，借助線(xiàn)粒體依賴(lài)途徑阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[21-22]，并證明姜黃素誘導(dǎo)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，是以劑量依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性方式進(jìn)行的。

3.2阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常是驅(qū)使腫瘤生長(zhǎng)的核心機(jī)制。研究表明姜黃素可通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)通路來(lái)達(dá)到抗腫瘤目的。Aoki等[23]發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)抑制AKT/mTOR/p70S6k通路和激活ERK1/2通路，抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)。Datta等[24]在研究姜黃素對(duì)人肺癌細(xì)胞TGF-β信號(hào)的作用中發(fā)現(xiàn)，姜黃素能抑制TGF-β所誘導(dǎo)Smad2/3的磷酸化，提示姜黃素可抑制TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺癌細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)，由此可見(jiàn)，姜黃素可通過(guò)阻斷細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

3.3抑制腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移Curic等[25]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能使腦膜癌細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯在G2/M期，對(duì)腦膜癌細(xì)胞具有抗增殖作用。低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)在多種腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用[26]；蔡少鑫等[27]研究表明在常氧、缺氧狀態(tài)下加入姜黃素后，乳腺癌細(xì)胞系中HIF-1水平明顯降低且癌細(xì)胞增殖明顯降低，故姜黃素可通過(guò)調(diào)控HIF-1 抑制乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移。

3.4抗血管新生毛細(xì)血管生成是腫瘤微環(huán)境中的主要特征之一，抑制毛細(xì)血管生成對(duì)于抑制腫瘤營(yíng)養(yǎng)支持具有重要意義。梁斌等[28]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，從而抑制新生血管生成。一些研究也發(fā)現(xiàn)姜黃素可降低血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，抑制滑膜VEGF及VEGFR-2的表達(dá)，減少滑膜血管密度[29]，說(shuō)明姜黃素具有抗新生血管作用。

4抗纖維化作用

纖維化主要的病理改變?yōu)榻M織器官內(nèi)纖維結(jié)締組織增多但實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少而造成組織器官結(jié)構(gòu)破壞和功能減退。肝纖維化的逆轉(zhuǎn)機(jī)制之一是肝星狀細(xì)胞(HSC)的凋亡。趙珍東等[30]發(fā)現(xiàn)姜黃素在抑制小鼠HSC增殖，促進(jìn)HSC凋亡同時(shí)，對(duì)HSC表達(dá)TGF-β1方面有明顯抑制效果，并下調(diào)Smad3在HSC的表達(dá)，提高Smad7的表達(dá)，表明姜黃素能有效抑制TGF-β1及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)在HSC中的表達(dá)，阻止促肝纖維化效應(yīng)?？椎滤傻萚31]發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著下調(diào)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)和纖維蛋白的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，進(jìn)而發(fā)揮抗肝纖維化作用。黃春芳等[32]則研究表明姜黃素能降低肺組織膠原蛋白過(guò)度沉積，促進(jìn)Cathepsin K蛋白及mRNA表達(dá)而降解過(guò)度分泌的細(xì)胞外基質(zhì)，減少肺部膠原的過(guò)度沉積而實(shí)現(xiàn)抗小鼠肺纖維化作用，綜上提示，姜黃素在逆轉(zhuǎn)肺、肝、腎等臟器纖維化均有較好作用。

5免疫調(diào)節(jié)作用

研究發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用與許多疾病之間存在著重大關(guān)系。黃紅艷等[33]研究表明姜黃素能夠呈劑量依賴(lài)性顯著地抑制樹(shù)突狀細(xì)胞共刺激分子CD80、CD83、CD86及HLA-DR的表達(dá)，故姜黃素能抑制人樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，從而獲得免疫耐受性的人樹(shù)突狀細(xì)胞。吳迪英等[34]發(fā)現(xiàn)姜黃素能抑制細(xì)胞內(nèi)孤兒受體RORγt表達(dá)及STAT3磷酸化，抑制小鼠脾臟CD4+CD25+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，并抑制IL-17A、IL-21mRNA合成，也可通過(guò)TCR信號(hào)使CD25分子上調(diào)并最終引起Foxp3的表達(dá)降低，減少I(mǎi)L-2的可用性及抑制IL-2產(chǎn)生的能力而完成Treg細(xì)胞的分化發(fā)育，抑制T細(xì)胞活化，有利于免疫耐受，完成免疫調(diào)節(jié)功能[35]。

姜黃素的作用領(lǐng)域十分廣泛，其他方面還有姜黃素可能通過(guò)干預(yù)Ca2+內(nèi)流保護(hù)神經(jīng)元[36]，或者通過(guò)改善胰島B細(xì)胞治療糖尿[37]等，拓寬了姜黃素的治療領(lǐng)域和范疇，但由于姜黃素本身不溶于水，體內(nèi)吸收差，易代謝，因此研制開(kāi)發(fā)姜黃素的新劑型，以提高其溶解度，增強(qiáng)其藥理作用是必由之路。

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(收稿日期：2014-07-26)編輯：薛鐵瑛

*基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81260595/ H2902)。

中圖分類(lèi)號(hào)：R285

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A