陳善夫，封繼宏，魏葆琳*

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300193;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津300150)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。我國對7個地區(qū)20 245名成年人的調(diào)查資料顯示，我國40歲以上人群中慢性阻塞性肺疾病患病率高達(dá)8.2%。世界銀行/世界衛(wèi)生組織的資料表明，至2020年慢性阻塞性肺疾病將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位、全球死亡原因的第3位。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是導(dǎo)致COPD患者住院率、病死率、住院費(fèi)用增加的主要原因［1］。頻繁加重將導(dǎo)致COPD患者病情惡化，肺功能下降、勞動力喪失和生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸衰竭而危及生命［2］。因此減輕急性加重期的病情，預(yù)防急性加重的發(fā)生成為目前治療慢性阻塞性肺疾病的主要目的［3］。

AECOPD是慢性阻塞性肺疾病的急性發(fā)病過程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常變異，并且需要更換藥物治療。AECOPD的主要癥狀是氣促加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色或(和)黏度改變以及發(fā)熱等。此外，可出現(xiàn)呼吸急促、全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊亂等非特異性癥狀。當(dāng)患者出現(xiàn)運(yùn)動耐力下降、發(fā)熱或(和)胸部X線表現(xiàn)異常時可能是慢性阻塞性肺疾病癥狀加重的征兆。目前AECOPD的治療方案主要有控制性氧療，支氣管舒張劑，糖皮質(zhì)激素及抗菌藥物的使用。

1 中醫(yī)對AECOPD的認(rèn)識

慢性阻塞性肺疾病患者臨床表現(xiàn)有咳嗽、喘息、氣短等癥狀，與中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”“咳嗽”等范疇相類似?！鹅`樞·五閱五使篇》說:“肺病者，喘息鼻張”?！端貑枴た日摗吩?“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”?！吨T病源候論·氣病源候論》云:“肺主氣，邪乘于肺則肺脹，脹則肺管不利，不利則氣道塞，故氣上喘逆”?！督饏T要略》有“痰飲咳嗽”“咳嗽上氣”等專篇闡述?！蹲C治匯補(bǔ)·咳嗽》曰:“肺脹者，動則喘滿，急息重，或左或右，不得眠者是也”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性阻塞性肺疾病急性加重期屬肺脹范疇，且咳嗽、痰多、喘息以及瘀證等為其最重要的證候。患者多由于病情反復(fù)且急性加重而未得到有效的治療引起肺氣虧虛，衛(wèi)外失固。慢性阻塞性肺疾病急性加重期的主要病機(jī)為痰濁、邪熱、瘀血相互搏結(jié)壅肺，致肺氣郁滯。其中，痰熱郁肺型為痰濁內(nèi)蘊(yùn)化熱、熱灼津液所致，因此患者多咯黃色黏稠痰，并合并出現(xiàn)煩熱、口渴、溲黃便干等癥狀;肺熱內(nèi)郁，肺氣上逆，則喘咳氣逆息粗、胸滿悶不適;舌質(zhì)紅、苔黃或黃膩等均為痰熱郁肺之象。

洪廣祥［4］認(rèn)為痰是引發(fā)咳嗽及喘憋(息)的主要矛盾，尤其在COPD合并感染的急性加重期，由于氣道黏液分泌亢進(jìn)，痰量明顯增多，且多數(shù)患者排痰不暢，致使痰液更加稠厚淽黏，甚至形成黏液栓(痰栓)，加重氣道的阻塞，進(jìn)而出現(xiàn)痰郁化熱，此時中醫(yī)的辨證屬痰熱，而其病理實(shí)質(zhì)即是肺系的感染，應(yīng)用具有抗感染和祛痰作用的清熱化痰方藥治療，具較強(qiáng)的針對性。周奎龍等［5］提出AECOPD痰熱阻肺證治當(dāng)以清熱化痰為主，方可選用桑白皮湯、清金化痰湯加減。王至婉等［6］通過對基于文獻(xiàn)的慢性阻塞性肺疾病急性加重期證候要素分布規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)證素分布情況中，痰出現(xiàn)的頻率(占所有13個證素的百分比)最高，為71.54%，其次是熱(火)為53.85%;兩證素組合中痰+熱(火)出現(xiàn)的頻率較高，占構(gòu)成比為64.29%;提出COPD急性加重期的病理因素以痰為主、其次是熱，急性加重期的病機(jī)以痰熱蘊(yùn)肺為關(guān)鍵。李建生等［7］結(jié)合文獻(xiàn)資料和臨床病例資料提出痰、瘀、熱為AECOPD基本病理因素，痰熱壅肺、瘀血阻絡(luò)是急性加重期的主要病機(jī)。一些大樣本的研究結(jié)論都趨向于認(rèn)為AECOPD中醫(yī)辨證以痰熱壅肺及血瘀證多見，其病性屬本虛標(biāo)實(shí)，其病理因素離不開痰、瘀?？梢夾ECOPD的中醫(yī)辨證中痰熱蘊(yùn)肺證為多見。祛痰法，主要應(yīng)用祛痰藥物，祛除痰邪的治法，屬于中醫(yī)治療八法中“消”法，以消除體內(nèi)痰邪。清熱化痰，既清熱又祛痰，是八法中“清”“消”兩法的聯(lián)合應(yīng)用，通過清泄里熱，祛除痰邪治療痰熱證。

2 清熱化痰法的臨床運(yùn)用

2.1 葦莖湯 葦莖湯出自《外臺秘要》，原文載“治肺癰，吐如膿”，現(xiàn)代多認(rèn)為其具有清肺化痰，逐瘀排膿的功效，是呼吸疾病常用的清熱化痰方藥。荊小莉等［8］運(yùn)用千金葦莖湯治療AECOPD痰熱阻肺證患者，發(fā)現(xiàn)西藥聯(lián)合葦莖湯可改善疾病程度、縮短病程、提高治愈率;推測其機(jī)制可能是抑制炎癥反應(yīng)。Shaonan Liu等［9］在對15項(xiàng)研究進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合葦莖湯治療可改善患者血?dú)夥治?，減少炎癥因子，提高有效率;對患者的肺功能FEV1%pred的提高率為8.78%，在COPD穩(wěn)定期這個值可能無臨床意義，但對AECOPD患者這個提高值可能會縮短病程，加快康復(fù)進(jìn)程。

2.2 宣白承氣湯 宣白承氣湯出自《溫病條辨》，原文載“喘促不寧;痰涎壅盛，右寸實(shí)大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之”，使肺氣宣降、腑氣暢通、痰熱得清、咳喘可止。Miao Liu等［10］應(yīng)用宣白承氣湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療AECOPD痰熱阻肺證患者，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、對照研究，發(fā)現(xiàn)治療組在癥狀改善、血?dú)夥治龊头喂δ芨纳频确矫嬗袃?yōu)勢，并且顯示出安全性;推測其機(jī)制可能與減輕炎癥因子及改善氧化/抗氧化失衡有關(guān)。

2.3 桑白皮湯 桑白皮湯出自《古今醫(yī)統(tǒng)大全》，原文載“桑白皮湯，治肺氣有余，火炎痰盛作喘?！爆F(xiàn)代多認(rèn)為具有清熱化痰功效。郭飛等［11］運(yùn)用桑白皮湯加味治療AECOPD痰熱遏肺證，發(fā)現(xiàn)與單純西藥治療組相比，桑白皮湯加味可提高臨床有效率，在改善動脈血?dú)夥治龇矫娓袃?yōu)勢。杜義斌等［12］在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用桑皮湯治療AECOPD痰熱阻肺證患者，發(fā)現(xiàn)治療在第1周就顯示出較好療效，對咳嗽、痰量、痰液性狀的療效優(yōu)勢從治療第1周延續(xù)到治療結(jié)束;可更好地改善肺通氣功能;可使 WBC、NE%等炎性指標(biāo)更快恢復(fù)正常，迅速控制感染。

2.4 清金化痰湯 清金化痰湯出自《雜病廣要》，原文載“清金化痰湯，因火者，咽喉干痛，面赤，鼻出熱氣，其痰嗽而難出，色黃且濃，或帶血絲，或出腥臭?！本哂星褰鸾祷?，化痰止嗽的功效。現(xiàn)多用于治療痰熱咳嗽。劉克琴等［13］運(yùn)用清金化痰湯治療AECOPD痰熱阻肺證患者，發(fā)現(xiàn)治療組在臨床癥狀完全改善的時間、機(jī)械通氣時間、住ICU時間及平均住院時間方面均優(yōu)于對照組;并且能顯著降低AECOPD患者中醫(yī)證候評分、改善臨床癥狀及降低血清IL-6、CRP水平。

2.5 清熱化痰復(fù)方中藥的應(yīng)用 復(fù)方中藥是依據(jù)古方、成方，進(jìn)行有益的成分、藥效學(xué)研究，改革劑型，使之更符合臨床應(yīng)用，便于攜帶，方便服用的新嘗試。郭建輝等［14］將具有清熱解毒、止咳化痰、平喘活血功效的喘炎寧合劑用于AECOPD痰熱蘊(yùn)肺證患者，發(fā)現(xiàn)喘炎寧合劑能有效改善AECOPD痰熱蘊(yùn)肺證患者咳嗽、咯痰、氣喘等臨床癥狀，能顯著改善患者肺通氣功能、心率、呼吸頻率等，且無明顯不良反應(yīng)。劉恩順等［15］運(yùn)用清肺消炎丸(化裁自“麻杏石甘湯”)治療AECOPD痰熱阻肺證患者，取得較好療效，在COPD急性發(fā)作期的治療中較單純西藥常規(guī)治療能夠更快、或更全面的改善該病臨床癥狀，突出表現(xiàn)在改善喘促、便秘、溲黃等癥狀方面，較對照組有著快速或持久的治療效果;同時可以有效改善COPD患者肺通氣功能，緩解癥狀。劉文等［16］運(yùn)用痰熱清注射液治療AECOPD痰熱阻肺證患者，發(fā)現(xiàn)痰熱清可使咳嗽、痰量、咳痰、氣喘、發(fā)熱、舌苔、脈象等中醫(yī)癥狀和體征明顯改善，在改善咳嗽、痰量、咳痰方面均明顯優(yōu)于對照組，但與鹽酸氨溴索組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在改善舌苔方面明顯優(yōu)于鹽酸氨溴索組及對照組。

3 清熱化痰法的作用機(jī)制

3.1 減輕氣道黏液高分泌，抑制炎癥反應(yīng) 已有研究表明，氣道黏液高分泌已成為COPD病情進(jìn)展和預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而患者血液中炎癥因子水平能在一定程度上反映COPD氣道炎癥和黏液高分泌狀況。李文等［16］研究發(fā)現(xiàn)，痰熱清發(fā)揮治療作用的機(jī)制之一可能是通過促進(jìn)IL-8和NE水平的下降以及延緩IL-10水平下降而改善氣道炎癥及氣道黏液高分泌。李彬等［17］發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重期外周血細(xì)胞因子TNF-α、ICAM-1、IL-8、ET-1 水平明顯高于緩解期和正常對照組，cGRP水平明顯低于緩解期和正常對照組，提示上述細(xì)胞因子參與COPD的急性加重和形成，清熱化痰方藥能夠降低 AECOPD的 TNF-α、ICAM-1、IL-8、ET-1高水平表達(dá)、升高 CGRP表達(dá)水平，可能是清熱化痰方藥治療AECOPD發(fā)揮臨床療效的作用機(jī)制之一。

3.2 對抗生素的增效作用 細(xì)菌感染是AECOPD發(fā)病的重要誘因，在合并細(xì)菌感染時抗生素治療已成為重要的常規(guī)治療方案。王林洋等［18］在蔞芩止嗽煎對抗生素對AECOPD痰熱阻肺證大鼠模型肺組織中藥物濃度的影響實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在肺組織標(biāo)本中，AECOPD痰熱證大鼠模型在肌注青霉素15 min后組織藥物濃度以蔞芩止嗽煎組最高，提示清熱化痰法能提高AECOPD痰熱證大鼠肺組織中的青霉素濃度，并且療效優(yōu)于二陳湯以及可以提高抗生素在肺組織內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的氨溴索;灌洗液藥物濃度測定中發(fā)現(xiàn)，不管是15 min組還是30 min組，蔞芩止嗽煎可以提高抗生素在肺灌洗液中的濃度，并加速抗生素在灌洗液中的分布，延長作用時間;提示在AECOPD痰熱證中應(yīng)用清熱化痰藥物有助于提高抗生素藥物濃度，提高治療效果，縮短治療時間。

3.3 抑制氧化應(yīng)激 已有文獻(xiàn)報(bào)道［19］COPD急性發(fā)作期，感染、炎性細(xì)胞聚集、活化和缺氧等原因使氧化產(chǎn)物產(chǎn)生增多，清除功能降低，這些高反應(yīng)物質(zhì)激活轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB，導(dǎo)致炎性因子 TNF-α、IL-8和其他炎癥蛋白的基因表達(dá)，從而加重炎性反應(yīng);因而抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是治療 AECOPD的重要手段。劉建博［20］、荊小莉［21］等在加味千金葦莖湯的研究中發(fā)現(xiàn)其對痰熱阻肺型患者具有改善氣道黏液纖毛清除功能、清除氣道氧自由基;臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)痰熱阻肺型COPD急性發(fā)作期患者經(jīng)清熱化痰法治療后，丙二醛(MDA)明顯低于對照組，而 SOD、GSH、GSH-Px則明顯高于對照組，測定MDA水平的高低可間接反應(yīng)出機(jī)體細(xì)胞受自由基攻擊的嚴(yán)重程度，而測定SOD、GSH、GSH-Px水平的高低能間接反應(yīng)機(jī)體清除自由基的能力，證實(shí)痰熱清方可清除氧化劑，提高痰熱阻肺型AECOPD患者的抗氧化能力，從而進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)。

4 結(jié)語

清熱化痰方藥治療呼吸系統(tǒng)疾病在中國已有幾千年歷史，中醫(yī)藥治療COPD確實(shí)存在療效［22］，較單純西藥治療，在改善癥狀、提高生活質(zhì)量等方面有優(yōu)勢。以上文獻(xiàn)報(bào)道顯示清熱化痰治法存在多方面治療作用，將清熱化痰法應(yīng)用于AECOPD痰熱郁肺證住院患者的治療，可緩解癥狀，提高療效，縮短住院時間。

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