齊洪武，張衛(wèi)寧，劉巖松

腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)作為一種常發(fā)生于老年人的腦內(nèi)微血管病變，病理特征主要是β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)沉積于皮層、皮層下、軟腦膜中或小血管的中膜以及外膜，血管平滑肌失去了正常的生理功能［1］。CAA多發(fā)生于60歲以上的老年人，臨床易出現(xiàn)反復發(fā)作或多發(fā)腦葉出血，已成為老年非高血壓性腦出血的重要原因之一。伴隨社會發(fā)展、人口逐漸出現(xiàn)老齡化，CAA發(fā)病率亦逐年增高，并且由于老年人普遍使用抗血小板、抗凝類藥物，CAA相關性腦出血日益受到臨床的重視［2］。

1 發(fā)病機制

1.1 基因突變 CAA可分為散發(fā)型和家族型。家族型主要表現(xiàn)為常染色體的顯性遺傳，誘發(fā)家族遺傳性的CAA首要因素是基因突變，有研究發(fā)現(xiàn)此類患者的病變嚴重程度與發(fā)病年齡呈正比［3］。除了淀粉樣蛋白前體(APP)基因和早老素基因突變所引起的 CAA外，尚有以下特殊類型［4］:①荷蘭型CAA。APP基因的693位密碼子畸變后(位于21號染色體)，原Aβ的第22位谷氨酸被谷氨酰胺替代，病理學表達為CAA以及腦內(nèi)發(fā)生淀粉樣蛋白的沉積。②冰島型CAA。Cystatin C基因發(fā)生突變，第61位的亮氨酸被谷氨酰胺取代，病理上表達成為波及范圍更廣的CAA。

1.2 Aβ清除途徑 病理條件下Aβ沉積涉及APP生成、裂解后加工、單體集聚、淀粉樣蛋白纖維形成、Aβ的清除能力下降等過程［5］。途徑:①腦啡肽酶被抑制導致Aβ沉積，半胱氨酸蛋白酶和胰島素降解酶基因突變則導致腦血管Aβ沉積。②來源于血液的巨噬細胞在血腦屏障穿梭，參與清除血管以及腦組織中的Aβ肽鏈，Aβ肽鏈卻會誘導巨噬細胞凋亡，使攜帶Aβ肽鏈的巨噬細胞淤滯于血管壁，進一步破壞血腦屏障［6］。③腦組織中早期激活的小膠質(zhì)細胞利于清除Aβ，但病理改變后小膠質(zhì)細胞發(fā)生活化、誘導炎癥，導致Aβ清除能力下降，加重了腦組織退行性變［7］。④老齡化患者的腦血管硬化及纖維化改變，減弱了血管壁的彈性，減低了血管壁的搏動幅度，削弱了血管周圍的間質(zhì)液體回流動力，阻礙神經(jīng)細胞產(chǎn)生Aβ，最終間質(zhì)液體內(nèi)Aβ濃度增高，沉積于血管壁，并在腦實質(zhì)內(nèi)形成淀粉斑［8］。Aβ沉積造成血管壁改變，主要表現(xiàn)為纖維素樣的壞死、血管壁的破裂以及形成微小動脈瘤，這些改變是患者相關性腦出血反復發(fā)生的基礎［9］。

1.3 平滑肌細胞機制 血管平滑肌細胞能夠產(chǎn)生Aβ，病理條件下(如發(fā)生平滑肌增生及退行性變，血管堵塞、血流動力學變化，平滑肌細胞內(nèi)酶改變等)可促使平滑肌細胞產(chǎn)生Aβ40，并能分泌到細胞外，成為腦質(zhì)膜和腦脊液中的可溶性產(chǎn)物［10］?？扇苄訟β誘導未受損的血管平滑肌出現(xiàn)收縮功能異常，而Aβ42(不溶性Aβ)則促使液體或溶質(zhì)中沉積毒性物質(zhì)，使神經(jīng)細胞的周圍環(huán)境被破壞，導致中樞神經(jīng)功能受損［11］。平滑肌細胞分泌非纖維化蛋白寡聚體和部分特定的細胞因子，在細胞外促進蛋白寡聚體集聚形成纖維，進一步加重了Aβ沉積。血管內(nèi)層的平滑肌被破壞后，血腦屏障遭到損害，血管脆性增加、通透性增強，是CAA相關性腦出血的重要發(fā)病機制［12］。

1.4 載脂蛋白E機制 載脂蛋白E是一種多態(tài)性蛋白，參與轉(zhuǎn)運膽固醇及其他脂質(zhì)。載脂蛋白E參與維持機體的脂質(zhì)代謝平衡，對脂質(zhì)進行轉(zhuǎn)導以及分化，同時對于Aβ的轉(zhuǎn)運起到重要作用。載脂蛋白E多態(tài)性的產(chǎn)生是由于3種主要載脂蛋白E異構(gòu)體(一個遺傳位點上的3個主要等位基因ε2、ε3、ε4所編碼)E2、E3、E4之間單個氨基酸替換及其與4種受體的親和力不同，載脂蛋白Eε2和ε4等位基因是CAA的危險因素［13］。載脂蛋白Eε4促進沉積于腦血管內(nèi)的Aβ集聚，形成大的顆粒物質(zhì)，損害血管壁，是CAA相關性腦出血的重要影響因素。載脂蛋白Eε2抑制Aβ在腦實質(zhì)的沉積，非集聚狀態(tài)的Aβ增多，直接作用于血管平滑肌細胞，毒性作用造成血管壁的內(nèi)部結(jié)構(gòu)病理改變，導致血管破裂并出血［14］。由此可見，載脂蛋白Eε4增加 CAA的發(fā)病風險，而載脂蛋白Eε2增加CAA相關的腦出血發(fā)病率［15］。

1.5 炎癥機制 在CAA患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)自體Aβ抗體異常增高，此種表達與血管周圍Aβ的沉積呈正相關，極有可能是機體對腦脊液循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)Aβ產(chǎn)生繼發(fā)的自身免疫反應［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，CAA患者腦組織CD4染色陽性，說明有CD4+的T淋巴細胞聚集浸潤［11］。CAA患者的腦血管平滑肌細胞能表達補體蛋白 C1qB、C1r、C1S、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9等基因的mRNA，生成補體活化經(jīng)典途徑的常見補體，補體蛋白的產(chǎn)生則級聯(lián)放大血管周圍環(huán)境中Aβ沉積所引起的炎性反應，進一步破壞腦血管的完整性［17］。近年來發(fā)現(xiàn)補體受體1(CR1)的單核苷酸多態(tài)性和腦組織內(nèi)Aβ的沉積呈正相關，也會影響 CAA相關性腦出血的發(fā)生率及復發(fā)率。

1.6 其他因素 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)負責細胞外基質(zhì)的降解及重塑，隸屬鋅依賴性肽鏈內(nèi)切酶家族，其激活作用參與破壞腦血管的完整性，某些亞型的β-APP蛋白中包含Kunitz型蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)域［18］。另外飲酒、吸煙等不良生活方式及高脂血癥是CAA相關性腦出血的高危因素。

2 病理表現(xiàn)

CAA病理學變化是Aβ沉積繼之發(fā)生腦血管的病變。β-APP在β分泌酶及γ分泌酶作用下可裂解成為Aβ，包括Aβ40和Aβ42。CAA的病理學亞型包括:①毛細血管基底膜Aβ沉積物附著，腦實質(zhì)內(nèi)形成散在的老年斑，毛細血管的血流減少甚至閉塞，主要成分為Aβ42，可能從腦實質(zhì)中散在的老年斑由小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)運而來，與載脂蛋白Eε4基因的多態(tài)性以及阿爾茨海默病患者老年斑的淀粉沉積有密切關系［19］。②Aβ與載脂蛋白 Eε2密切相關，沉淀于皮質(zhì)、腦膜動脈和(或)小動脈。Aβ沉積后，血管的基底膜與血管平滑肌細胞黏附作用被破壞、毛細血管堵塞、局部腦血流的調(diào)節(jié)能力降低，并最終導致微血管擴張、微動脈瘤形成、血管壁發(fā)生纖維蛋白樣壞死、血管形成狹窄、血管周邊滲出、血管破裂并出血等病理性損害［10］。CAA的病理改變多數(shù)呈局限性及片狀分布，主要發(fā)生于大腦半球的皮質(zhì)和軟腦膜中小動脈，不累及腦靜脈及毛細血管壁［20］。顯微鏡下可見動脈壁的中層和外膜有淀粉樣沉積物，尤其在鄰近外膜的外表面，可見淀粉樣物質(zhì)完全占據(jù)了部分動脈的中間彈力層。相應腦組織涉及額葉、顳葉、枕葉較多，甚少累及大腦白質(zhì)、基底節(jié)和腦干［21］。

CAA的病理變化大多居于腦血管中層，沉淀物質(zhì)主要是Aβ40、Ⅳ型膠原蛋白和層蛋白，以平滑肌變性為主，伴有纖維型膠原缺失，造成血管壁的脆性增加，導致腦血管破裂腦出血［22］。CAA在組織病理學上可分3級:①輕度:平滑肌細胞的形態(tài)及層數(shù)、血管結(jié)構(gòu)基本完好，血管中膜及外膜的平滑肌細胞周圍僅有少量淀粉樣蛋白沉積。②中度:平滑肌細胞的數(shù)量改變后明顯減少，血管中膜被淀粉樣蛋白占據(jù)，且血管中膜變薄。③重度:淀粉樣蛋白在局部節(jié)段血管壁廣泛沉積，可見雙腔樣改變、微小動脈瘤形成，有纖維蛋白樣壞死，血液自血管壁漏出。CAA根據(jù)淀粉樣蛋白分布范圍可分為3個階段［5］:①起始階段主要分布于大腦皮質(zhì)和軟腦膜的中、小動脈壁。②第二階段為累及舊皮質(zhì)區(qū)和小腦的血管。③最終階段則分布到皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)如基底節(jié)、白質(zhì)、丘腦以及腦干。

3 臨床表現(xiàn)

CAA相關性腦出血多表現(xiàn)為自發(fā)性腦葉出血，約占老年人自發(fā)性腦出血的10% ～20%［23］，多處腦葉(皮質(zhì)或皮質(zhì)下)出血，多位于額葉、顳葉、頂葉、枕葉及枕頂區(qū)域，多發(fā)性和周期性的出血多見，表現(xiàn)為點狀、紡錘狀、粟粒狀甚至片狀，部分出血灶相互融合形成大量出血［24］。腦微出血是CAA相關性腦出血的一種常見形式，主要位于后皮質(zhì)(如顳葉和枕葉)，病灶多分布于一側(cè)腦葉［25］。CAA相關性大量出血的形態(tài)常不規(guī)則，部分病例同時出現(xiàn)硬膜下出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血甚至可出現(xiàn)腦室內(nèi)的出血。皮質(zhì)－皮質(zhì)下的血腫進入硬膜下腔形成硬膜下出血，進入蛛網(wǎng)膜下腔引起蛛網(wǎng)膜下腔出血。軟腦膜內(nèi)β-淀粉樣變的血管破裂出血進入蛛網(wǎng)膜下腔亦可形成蛛網(wǎng)膜下腔出血。CAA相關性腦出血與高血壓腦出血不同，甚少出現(xiàn)于深部中央灰質(zhì)、胼胝體、腦干［24］。

4 診斷標準及影像學診斷

4.1 診斷標準 CAA的經(jīng)典波士頓診斷標準［26-27］:①確定的CAA:完全精細的尸檢發(fā)現(xiàn)患者有部分腦葉、居于皮質(zhì)或皮質(zhì)－皮質(zhì)下的出血，伴有嚴重血管淀粉樣蛋白沉積。②高度懷疑的CAA(有病理學證據(jù)支持):部分腦葉、居于皮質(zhì)或皮質(zhì)－皮質(zhì)下有特征性的出血、一定程度的血管淀粉樣蛋白沉積，但進行了病理組織檢測(清除的血腫或者皮質(zhì)活檢標本)。③高度懷疑的CAA(無病理學證據(jù)支持):患者的年齡≥55歲，局限于部分腦葉、居于皮質(zhì)或皮質(zhì)－皮質(zhì)下的出血(含小腦出血)、無其他出血原因的多發(fā)性出血。有CT、MRI等影像學檢查支持。④可能存在的CAA:患者年齡≥55歲，無其他明確原因的單發(fā)性腦葉、居于皮質(zhì)和皮質(zhì)－皮質(zhì)下的出血。有CT、MRI影像學檢查支持。

CAA相關性腦出血的擬診標準［28］:①老年人(年齡≥55歲)發(fā)病。②存在多發(fā)性的腦出血(尤其是單發(fā)或多發(fā)腦葉出血)或反復發(fā)生的同一或不同區(qū)域腦葉出血。③無或有輕度高血壓、無明顯腦動脈硬化的征象。④可排除腫瘤或存在血液系統(tǒng)疾患等影響。⑤曾診斷為CAA患者的腦出血。CAA相關性腦出血確診的依據(jù)仍是病理結(jié)果，典型CAA可見淀粉樣蛋白呈節(jié)段性斑塊狀的沉積。早期和晚期的主要區(qū)別在于受累血管壁中淀粉樣蛋白沉積量不同，受累的血管數(shù)目也不同，相應的影像學檢查不能作為直接的診斷依據(jù)，但CAA相關性腦出血的影像學特征與高血壓腦出血不同，有助于鑒別診斷［29］。

4.2 影像學診斷 臨床表現(xiàn)決定了患者影像學檢查方法的選擇。CAA相關性腦出血有臨床癥狀的出血病灶直徑＞5 mm，無臨床癥狀的微出血灶直徑＜5 mm。對于臨床癥狀表現(xiàn)為急性神經(jīng)功能缺失或可疑短暫腦缺血發(fā)作的患者，可首選行頭顱CT平掃檢查。頭顱CT平掃可以排除急性腦梗死，快速確定有無腦出血，并提供病灶的位置、范圍、大小及形態(tài)等重要信息。CAA相關性腦出血通常居于皮質(zhì)－皮質(zhì)下區(qū)，這種特定的分布特征是與Aβ沉積在血管的解剖分布有關［30］。具體CT影像為:①可位于不同部位和不同階段的皮層或皮層下血腫(一個或多個，大小不等)。②表淺部位的大腦皮質(zhì)下病灶血腫進入蛛網(wǎng)膜下腔。③血腫腔內(nèi)有液體樣的低密度影，為腦脊液灌入血腫腔或該病灶既往曾有出血吸收后導致的軟化灶影像所致。④血腫形狀呈多腔狀、分葉狀或指樣放射狀。⑤增強后血腫周邊可見環(huán)狀強化。⑥部分患者可伴有腦室出血。如果存在可疑性CAA的皮質(zhì)－皮質(zhì)下腦微出血病灶，應進一步行顱腦MRI檢查［31］。

MRI診斷腦出血在急性期不如CT，但MRI能夠較敏感地顯示腦微出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦白質(zhì)改變、表皮表面鐵質(zhì)沉著征等CAA相關表現(xiàn)［32］。MRI可見沿白質(zhì)分布的T2高信號病灶，具有血管源性水腫的信號特點，呈不對稱性，偶爾分布于灰質(zhì)，MRI上反復出現(xiàn)高信號的病灶易發(fā)展為顱內(nèi)出血［33］。皮質(zhì)－皮質(zhì)下的微量出血病灶內(nèi)發(fā)生含鐵血黃素改變，造成局部磁場不均勻，T2加權(quán)梯度回波(GRE)序列成像信號丟失明顯，CAA相關慢性的微量出血應用T2加權(quán)GRE序列有助于診斷，使用Aβ結(jié)合物PiB的正電子發(fā)射層析成像(PET)有助于證實微出血區(qū)域是否為淀粉蛋白高集中區(qū)域［34］。25%的CAA患者GRE序列上不能顯示微出血，而磁敏感加權(quán)成像(SWI)則能更敏感地識別，尤其是廣泛雙側(cè)腦水腫伴有微出血。SWI對腦出血或血液中的脫氧成分極其敏感，可提供腦出血、動靜脈畸形、鐵沉積的準確信息，對CAA相關性腦出血的早期診斷及治療、甚至預后均具有重要的臨床意義［35］。

5 治療

CAA相關性腦出血量較大或出血位于顱腦重要部位，引起顱內(nèi)壓明顯增高或危及生命，根據(jù)患者病情行血腫清除或血腫引流術(shù)。非危及生命的出血則可采取藥物保守治療，臨床治療原則及方案與其他原因的出血內(nèi)科治療相似，積極控制升高的血壓可降低再出血的概率。臨床診斷為CAA時，需評估繼續(xù)進行抗凝治療及抗血小板治療的風險，亦即增加CAA相關性腦出血的危險［36］，相應治療時注意防止抗凝過度、慎用抗血小板類藥物以避免并發(fā)癥［37］。部分伴有癡呆癥狀的病例，藥物對癥治療可輔助應用腦細胞活化劑、膽堿酯酶抑制劑及抗氧化劑等。

一般認為血腫量＜30 ml者藥物保守治療效果較好，而出血量30～60 ml并伴有意識水平進行性惡化的患者需要考慮手術(shù)處理，血腫量＞60 ml意識狀態(tài)呈嗜睡或昏迷，血腫清除手術(shù)預后較差。由于血管的淀粉樣變，血管的脆性極度增加，辨認的出血責任血管止血困難或止血后易再出血，顯微鏡下行顯微操作徹底止血，可明顯降低再出血概率［38］。對于多發(fā)的腦葉出血病例，清除危及生命的血腫區(qū)域即可。

影響CAA相關性腦出血預后的因素包括年齡、神經(jīng)功能缺損評分、血腫量、是否伴發(fā)多處血腫等，患者年齡≥65歲、血腫量＞60 ml、格拉斯哥評分(GCS)≤8分、伴發(fā)有多處的腦葉血腫、血腫并破入腦室出血時，患者臨床預后較差［39］。術(shù)后血腫復發(fā)是影響患者預后最重要的因素之一。

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