孫偉偉，常歡，2，王娜娜，趙瑞華*

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院婦科，北京100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院，北京100069）

子宮內(nèi)膜異位癥影響妊娠能力相關(guān)因素探析

孫偉偉1，常歡1，2，王娜娜1，趙瑞華1*

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院婦科，北京100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院，北京100069）

子宮內(nèi)膜異位癥影響生育能力的因素涉及免疫、內(nèi)分泌因素、結(jié)構(gòu)變化及心理因素等。中醫(yī)認(rèn)為，瘀血阻滯胞宮、沖任，腎虛血瘀是內(nèi)異癥相關(guān)不孕的主要病機(jī)。諸因素均可對(duì)正常妊娠產(chǎn)生干擾，降低妊娠能力。中藥治療可有效改善臨床癥狀，縮小異位病灶，抑制復(fù)發(fā)，同時(shí)具有一定的改善盆腔局部環(huán)境、保護(hù)卵巢功能、改善子宮內(nèi)膜容受性的作用。

子宮內(nèi)膜異位癥；骨橋蛋白；整合素αvβ3；腫瘤壞死因子-α；超微結(jié)構(gòu)

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs，內(nèi)異癥）是一種子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)種植于子宮腔以外身體其他部位的疾病，是育齡婦女的常見(jiàn)病、多發(fā)病、疑難病。內(nèi)異癥的典型臨床癥狀為持續(xù)性加重的盆腔黏連、疼痛和不孕。EMs雖為良性病變，卻有著易侵襲、易種植、易復(fù)發(fā)等類(lèi)似惡性腫瘤的生物學(xué)行為。約有20%～50%的不孕患者合并內(nèi)異癥，30%～50%的內(nèi)異癥患者存在不孕，50%的內(nèi)異癥患者出現(xiàn)生育力低下［1］。EMs患者不孕發(fā)生率為非EMs人群的20倍［2］。EMs導(dǎo)致的妊娠能力下降，已由健康問(wèn)題上升至社會(huì)問(wèn)題，給患者帶來(lái)極大的精神負(fù)擔(dān)，并對(duì)人口的可持續(xù)發(fā)展造成巨大影響?，F(xiàn)代研究證實(shí)，內(nèi)異癥影響妊娠能力的相關(guān)因素涉及免疫因素、內(nèi)分泌因素、結(jié)構(gòu)變化以及心理因素等多個(gè)方面。卵泡發(fā)育、排卵、拾卵、受精、運(yùn)輸、著床、受精卵發(fā)育等各個(gè)環(huán)節(jié)均可能受EMs影響，從而對(duì)正常的妊娠產(chǎn)生干擾，降低妊娠能力。

1 盆腔局部微環(huán)境

1.1 骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）骨橋蛋白由Senge［3］在1979年發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞黏附、侵襲、抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管生成等方面具有十分重要的生理作用［4］。OPN可加速腫瘤細(xì)胞在組織細(xì)胞間浸潤(rùn)，使體內(nèi)新生血管明顯增多［5-6］，同時(shí)還具有促進(jìn)細(xì)胞周期停滯、抗細(xì)胞凋亡的強(qiáng)大作用［7］。Konn等［8］研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥模型OPN、Runxl、Lyn和Vavl等含量顯著提高，認(rèn)為OPN在內(nèi)異癥的發(fā)病中發(fā)揮作用。OPN可激活細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與EMs異地黏附、侵襲、種植等類(lèi)似惡性腫瘤的生物學(xué)特征。近幾年來(lái)，不斷有學(xué)者［9-14］檢測(cè)內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜及血清中OPN的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OPN在內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜及血清中均呈高表達(dá)。OPN表達(dá)的強(qiáng)度與內(nèi)異癥的r-AFS臨床分期呈正相關(guān)［15-17］。以上結(jié)論提示，OPN極有可能在內(nèi)異癥的異位內(nèi)膜細(xì)胞除宮腔外其他部位黏附、浸潤(rùn)、種植、血管生成等重要階段發(fā)揮重要作用，也進(jìn)一步支持了“在位內(nèi)膜決定論”。

另外，OPN可表達(dá)于正常子宮內(nèi)膜的腺上皮，且OPN的表達(dá)會(huì)隨著月經(jīng)正常周期而呈現(xiàn)出周期性的變化。在正常子宮內(nèi)膜的增殖期、分泌早期呈現(xiàn)低表達(dá)，分泌中晚期呈現(xiàn)顯著的高表達(dá)，可見(jiàn)OPN是一種窗口期因子，與受精卵著床密切相關(guān)，并受性激素調(diào)控［18］。另有研究發(fā)現(xiàn)，人體生理組織中若發(fā)生如炎癥等相關(guān)病變，也會(huì)發(fā)生不同程度的OPN表達(dá)［19］。內(nèi)異癥患者血清及腹腔液中OPN均呈高表達(dá)，且呈正相關(guān)。OPN可趨化血液中的單核巨噬細(xì)胞，腹腔中大量的、具有較強(qiáng)活性的巨噬細(xì)胞可能影響排卵，可能會(huì)降低精子的活力［20］，并且對(duì)已形成的胚胎亦可能具有毒性作用，從而影響胚胎的發(fā)育，導(dǎo)致不孕的發(fā)生［21］。由此可見(jiàn)，OPN的過(guò)度表達(dá)與內(nèi)異癥導(dǎo)致的妊娠能力下降存在重要關(guān)聯(lián)。

1.2 整合素αVβ3整合素是一種可傳遞細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的生理信號(hào)，廣泛分布于細(xì)胞表面的黏附分子受體。整合素αVβ3作為整合素家族中不可或缺的一員，具有調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞黏附兩個(gè)基本功能［22］，是骨橋蛋白的重要受體。整合素αVβ3高濃度表達(dá)于大量惡性腫瘤中［23］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者已發(fā)現(xiàn)整合素家族的周期性表達(dá)與胚胎種植之間的相關(guān)性。子宮內(nèi)膜的腺上皮、基底膜中存在多種整合素的表達(dá)，部分呈現(xiàn)周期性變化，并且與子宮內(nèi)膜種植窗口期開(kāi)放同步。在生殖過(guò)程中，整合素能促進(jìn)精子頭部穿透進(jìn)入卵母細(xì)胞，并作為一種激活因子，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜血管的通透性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的局部血管參與蛻膜化，促使囊胚泡黏附于子宮上皮細(xì)胞，幫助滋養(yǎng)葉細(xì)胞侵入子宮內(nèi)膜，以利于胚泡的著床［24］。整合素αV和β3亞單位只是在排卵后第6～10天同時(shí)表達(dá)，也就是在月經(jīng)正常周期的第20～24天之間表現(xiàn)出最優(yōu)的胚泡種植容受性［25］，并且和子宮內(nèi)膜種植窗口期同步開(kāi)放。整合素αVβ3的良好表達(dá)可以作為子宮內(nèi)膜容受性良好的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［26］。作為種植開(kāi)放期的標(biāo)志，整合素αVβ3的表達(dá)可以遷延直至妊娠期。整合素αVβ3作為子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)記物的作用也已經(jīng)被大眾認(rèn)可，同時(shí)也為評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜功能的病理、生理狀態(tài)提供了一個(gè)新的研究方向［27］。

整合素αVβ3的表達(dá)異常與EMs的發(fā)生、發(fā)展及EMs相關(guān)妊娠能力下降所致的不孕癥密切相關(guān)。整合素αVβ3在EMs患者分泌期子宮內(nèi)膜的低表達(dá)，可能是其子宮內(nèi)膜容受性差、胚泡種植能力降低的重要原因。子宮內(nèi)膜中整合素αVβ3的缺乏，會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性的降低，接受胚胎能力也會(huì)相應(yīng)的有所降低；同時(shí)子宮內(nèi)膜中整合素αVβ3如果未出現(xiàn)表達(dá)，也將造成母體對(duì)胚泡黏附功能的不全，細(xì)胞外基質(zhì)的代謝能力出現(xiàn)紊亂，以及子宮內(nèi)膜和胚泡之間相互發(fā)育的不協(xié)調(diào)，最后導(dǎo)致影響胚泡正常植入，著床失敗，引起不孕［28］。即便是在EMs患者中，整合素αVβ3在經(jīng)產(chǎn)婦的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中的表達(dá)會(huì)明顯高于不孕者［29］，提示EMs患者的子宮容受性下降是導(dǎo)致不孕的一個(gè)極其重要的原因。

1.3 腫瘤壞死因子（TNF-α）TNF-α主要是由機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生，同時(shí)具有殺傷腫瘤細(xì)胞、改變內(nèi)皮細(xì)胞特性、調(diào)節(jié)代謝等功能。TNF-α能夠利用介導(dǎo)免疫及炎癥反應(yīng)，造成盆腔局部出現(xiàn)黏連、纖維化以及免疫學(xué)異常的現(xiàn)象，從而促進(jìn)EMs的形成和發(fā)展。TNF-α能夠增加纖維黏連蛋白、膠原蛋白等異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和周?chē)M織產(chǎn)生的黏連，利于異位病灶的形成，甚至認(rèn)為可將TNF-α水平作為EMs分期和活動(dòng)性的標(biāo)志［30］。正常量的TNF-α對(duì)女性的正常排卵和月經(jīng)正常周期的調(diào)節(jié)有一定作用［31-32］，異常增高的TNF-α?xí)苯右鹆鳟a(chǎn)、早產(chǎn)、不孕等疾病的發(fā)生［33］。EMs患者腹腔液中TNF-α水平提高［34］，并和疾病的嚴(yán)重程度直接呈現(xiàn)出正相關(guān)［35-36］。腹腔液中TNF-α濃度升高可以直接降低精子活動(dòng)度，由此影響到受精和著床的整個(gè)過(guò)程，呈現(xiàn)出胚胎毒性作用，還會(huì)抑制子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的蛻膜化過(guò)程，造成EMs患者中不孕率的增加［34］。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥不孕患者腹腔液對(duì)精子活力及穿卵受精能力有明顯抑制作用［37］。將TNF-α加入到胚胎培養(yǎng)基中，試驗(yàn)組的囊胚形成率明顯低于空白對(duì)照組，提示TNF-α?xí)?duì)胚胎的發(fā)育產(chǎn)生一定限制；另有研究亦發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥患者腹腔液中高濃度TNF-α的含量對(duì)于胚胎具有毒性作用［38-39］。另外，TNF-α也可以誘導(dǎo)異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞來(lái)生成IL-6，促使EMs患者細(xì)胞因子在腹腔中的合成，以此導(dǎo)致間接不孕［34］。

2 在位子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)

結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，結(jié)構(gòu)決定功能，從形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變來(lái)推測(cè)功能的變化具有一定的可信性。電子顯微鏡是將功能和結(jié)構(gòu)有機(jī)結(jié)合最便利、最可靠的研究方法。子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)可受到多種因素影響，EMs患者腹腔內(nèi)多種細(xì)胞因子高表達(dá)，如IL-1、IL-6、TNF-α，均可能通過(guò)不同的途徑影響EMs的超微結(jié)構(gòu)，促進(jìn)EMs的發(fā)生與發(fā)展［40-41］。內(nèi)異癥不孕患者圍著床期子宮內(nèi)膜電鏡下觀察，可能出現(xiàn)包括腺體開(kāi)口數(shù)量減少、纖毛再生不全、胞飲泡減少或缺失、細(xì)胞胞質(zhì)腫脹疏松、核固縮等超微結(jié)構(gòu)的改變［42］?？梢?jiàn)，圍著床期在位子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)改變，細(xì)胞輕度變性亦可能是內(nèi)異癥患者不孕的原因之一。

3 中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)

古代中醫(yī)學(xué)典籍中并未記載“子宮內(nèi)膜異位癥”這一病名，后世醫(yī)家根據(jù)內(nèi)異癥的主要臨床表現(xiàn)，將其劃歸“癥瘕”“不孕”“痛經(jīng)”及“月經(jīng)不調(diào)”等范疇。不孕作為內(nèi)異癥的主要癥狀之一，與內(nèi)異癥關(guān)系密切。中醫(yī)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥影響妊娠能力相關(guān)因素的認(rèn)識(shí)，主要表現(xiàn)為對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)。

中醫(yī)認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥的主要病位在沖任、胞宮，主要變化在于氣血，瘀血為內(nèi)異癥公認(rèn)的病理實(shí)質(zhì)。因此，能夠引起沖任、胞宮氣血運(yùn)行不暢的所有因素，均可導(dǎo)致該病的發(fā)生。有關(guān)“內(nèi)異癥”的相關(guān)病因病機(jī)散見(jiàn)于古代諸多文獻(xiàn)中。如《景岳全書(shū)·婦人規(guī)》中描述了各種因素導(dǎo)致瘀血留滯進(jìn)而形成癥瘕：“瘀血留滯作癥，唯婦人有之。其證則或由經(jīng)期，或由產(chǎn)后，凡內(nèi)傷生冷，或外受風(fēng)寒，或恚怒傷肝，氣逆而血留，或憂(yōu)思傷脾，氣虛而血滯，或積勞積弱，氣弱而不行，總由血?jiǎng)又畷r(shí)，余血未凈，而一有所逆，則留滯日積而漸以成癥矣?！薄端貑?wèn)·骨空論》謂其病因可能與任脈為病有關(guān)：“任脈為病……女子帶下瘕聚?！?/p>

不孕作為內(nèi)異癥主要的臨床表現(xiàn)之一，古人很早就認(rèn)識(shí)到了兩者之間的相互關(guān)系。如《針灸甲乙經(jīng)》最早記載血癖不孕：“女子絕子，衄血在內(nèi)不下?！彼宄吨T病源候論》中記載“血瘕之聚，令人腰痛不可以挽仰……陰里若生風(fēng)冷，子門(mén)僻，月水不時(shí)，乍來(lái)乍不來(lái)，此病令人無(wú)子”“八瘕者，皆胞胎生產(chǎn)，經(jīng)水往來(lái)，血脈經(jīng)氣不調(diào)之所生也……若血余未盡而和陰陽(yáng)，即令婦人血脈攣急，小腹重急……結(jié)牢惡血不除，月水不時(shí)，或月前月后，因生積聚，如懷胎狀?！瓪q月久，即不復(fù)生子也”?！稄埵厢t(yī)通》亦有記載：“婦人立身以來(lái)全不產(chǎn)，及斷乳后十年、二十年不產(chǎn)，此胞門(mén)不凈，中有瘀積結(jié)滯也?！逼渌撜f(shuō)均指明癥瘕積聚容易引致不孕。

縱觀古代文獻(xiàn)中所載歷代醫(yī)家對(duì)內(nèi)異癥不孕的相關(guān)論述，“瘀血阻滯于胞宮、沖任”這一病機(jī)特點(diǎn)為歷代醫(yī)家所公認(rèn)?！梆鲅笔莾?nèi)異癥的癥狀、體征形成的關(guān)鍵所在。內(nèi)異癥相關(guān)不孕究其病因不外乎虛實(shí)兩端，腎虛、血虛、氣虛等為其虛因，情志因素、飲食不節(jié)、外邪侵襲、房勞不慎等為其實(shí)因。觀其病機(jī)，大致可分為腎虛血瘀、氣滯血瘀、寒凝血瘀、氣血虛弱、痰濕壅滯等。

子宮內(nèi)膜異位癥高發(fā)于育齡期婦女，育齡期EMs患者多有生育要求，且妊娠是對(duì)該類(lèi)EMs患者最佳的治療方案。我們?cè)谂R床觀察到，EMs患者自然妊娠率較低，易發(fā)生流產(chǎn)甚至反復(fù)流產(chǎn)［43］，對(duì)于部分患者應(yīng)積極采用輔助生殖技術(shù)。輔助生殖技術(shù)費(fèi)用高昂，但EMs不孕患者行體外受精-胚胎移植，妊娠率僅20%左右［44］，妊娠率與活產(chǎn)率遠(yuǎn)低于因其他因素接受GnRHa與IVF／ICSI結(jié)合治療的患者［45］。EMs造成的妊娠能力下降給有生育要求的內(nèi)異癥患者帶來(lái)極大精神困擾與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。EMs疾病自身引起的盆腔局部微環(huán)境惡化、盆腔黏連、卵巢功能損害、子宮內(nèi)膜的容受性發(fā)生改變等是導(dǎo)致排卵障礙、受精困難或著床失敗的重要原因。同時(shí)，EMs藥物治療造成的卵巢去勢(shì)，手術(shù)治療造成的卵巢組織丟失、局部炎癥和電凝的使用亦可能導(dǎo)致盆腔局部微環(huán)境改變，卵巢、子宮功能下降，從而造成妊娠能力低下。

EMs患者對(duì)自然受孕有較高期望，對(duì)中醫(yī)藥治療的需求逐年增加。血瘀為子宮內(nèi)膜異位癥的公認(rèn)病機(jī)。瘀血占據(jù)血室，經(jīng)血逆流腹腔，血不歸經(jīng)則成“離經(jīng)之血”，或逆流于胞宮之外，或蘊(yùn)結(jié)于腸膜脈絡(luò)肌肉之間，瘀血阻滯下焦少腹，影響沖任的正常功能，致沖任失調(diào)，則見(jiàn)月經(jīng)失調(diào)、腹痛，或難以攝精成孕。大量臨床研究證實(shí)，中藥治療Ems療效肯定，可有效改善臨床癥狀，縮小異位病灶，抑制復(fù)發(fā)，同時(shí)具有一定的改善盆腔局部環(huán)境、保護(hù)卵巢功能、改善子宮內(nèi)膜容受性的作用。課題組前期臨床研究結(jié)果顯示，中藥治療EMs不孕患者妊娠率明顯高于西藥，且中藥組保守術(shù)后期待妊娠時(shí)間明顯短于西藥組［46］。但鑒于觀察樣本量較小，研究結(jié)果的可靠性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。并且，中藥改善內(nèi)異癥患者妊娠能力，提高妊娠率、活產(chǎn)率具體的作用機(jī)制、作用環(huán)節(jié)仍有待進(jìn)一步探討。

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Relevant factors of endometriosis associated pregnancy ability

SUN Weiwei1，CHANG Huan1，2，WANG Nana1，ZHAO Ruihua1*
（1.Department of Gynaecology，Guanganmen Hospital to China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100053，China；2.Rehabilitation Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100069，China）

Endometriosis affects fertility factors involved in the immune，endocrine factors，structural change and psychological factors，etc.The doctor of traditional Chinese medicine thinks，gore block cell palace，blunt，kidney and blood stasis is themain pathogenesis of endometriosis associated infertility.The factors all can produce interference to normal pregnancy，reduce pregnancy ability.Traditional Chinese medicine treatment can effectively improve the clinical symptems.

endometriosis；osteopontin；integrinαvβ3；tumor necrosis factor-α；ultrastructural

R711.71

A

1003-5699（2015）09-0878-05

：張曄

2015-06-26）

10.13463／j.cnki.jlzyy.2015.09.005

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81202714）。

孫偉偉（1981-），女，博士研究生，主治醫(yī)師，主要從事子宮內(nèi)膜異位癥的臨床與基礎(chǔ)研究。

*通信作者：趙瑞華，電話(huà)-（010）88001139，電子信箱-rhzh801＠126.com