張亞平，朱星星，曹 鑫，施文瑜，楊 熙

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇226001）

我科于2014年12月收治難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，應(yīng)用西達(dá)本胺治療短期取得一定效果，結(jié)合文獻(xiàn)分析報告如下。

1 病例資料

患者，女，47歲。因“右側(cè)鼻塞1月余”于2014年12月首次入院。查體：神清，精神可，右側(cè)鼻腔內(nèi)見一腫物填充，表面附有膿性分泌物，淺表淋巴結(jié)未及腫大，余查體均無異常。實驗室檢查：血常規(guī)：WBC 10.4×109/L，淋巴 0.20，中性粒 0.68，單核 0.11，Hb 138g/L，PLT 272×109/L；肝功能：ALT 15U/L，白蛋白34.1g/L，球蛋白 23.9g/L，LDH 140U/L。鼻咽喉增強(qiáng)CT：鼻咽及雙側(cè)鼻腔內(nèi)軟組織影，符合淋巴瘤，伴鼻咽腔積液，雙側(cè)頸部多發(fā)小淋巴結(jié)。右鼻腔腫物病理診斷：LCA（+），CD20（-），CD79α（-），CD2（+），CD3（+），CD43（+），CD5（-），CD56（+），TIA-1（+），GramB（-/+），Ki-67（約 70%+），符合 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤。胸部+腹部+盆腔增強(qiáng)CT：兩肺多發(fā)小肺大泡，雙側(cè)甲狀腺多發(fā)腺瘤可能，雙腎囊腫，胰腺頸體部等密度灶，左側(cè)部分腸管聚攏伴強(qiáng)化，考慮淋巴瘤浸潤改變；子宮肌瘤，宮頸管擴(kuò)大、水腫改變，左側(cè)附件區(qū)囊性病灶。骨髓象：有核細(xì)胞增生活躍，未見原始幼稚細(xì)胞。確診為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型），IV期B組，國際預(yù)后指數(shù)得分為3分，高危。

2014年12月19日予以SMILE方案化療，鼻腔腫物縮小明顯，鼻塞好轉(zhuǎn)。于2015年1月予以SMILE方案鞏固化療，患者出現(xiàn)4級血液學(xué)不良反應(yīng)，包括血小板減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、嚴(yán)重貧血，發(fā)熱，予以血小板及紅細(xì)胞輸注、升白細(xì)胞及抗感染治療后好轉(zhuǎn)。患者化療間歇期延長，于2015年3月再次予以SMILE方案鞏固化療。2015年4月30日因胃部飽脹不適行胃鏡檢查，胃角胃體側(cè)可見一枚大小2cm×2cm潰瘍，病理示粘膜間質(zhì)中見少量擠壓異形的淋巴樣細(xì)胞，結(jié)合病史，考慮淋巴瘤。免疫組化標(biāo)記結(jié)果：CD43（+），CD5（-），LCA（+），CD20（-），CD79α（-），CD3（-），CD2（+），CD56（+），TIA-1（-），CKpan（-），CK18（-），結(jié)合 HE 形態(tài)及病史符合T/NK細(xì)胞淋巴瘤。

于2015年5月起予以CHOP-14聯(lián)合培門冬酶方案化療共2個療程，患者出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐的3級胃腸道不良反應(yīng)，骨髓抑制明顯，達(dá)4級血液學(xué)毒性。在此化療期間患者曾出現(xiàn)全身散在皮下結(jié)節(jié)，予以化療藥物后短時間消退，但迅速復(fù)發(fā)，并遂漸增多，考慮為淋巴瘤皮膚浸潤。且患者出現(xiàn)右側(cè)眼瞼下垂，右眼視力下降，左側(cè)肢體麻木及肌力逐漸下降至2級。2015年6月3日行腰椎穿刺術(shù)，見淺黃色澄清腦脊液流出，滴速為60滴/分。腦脊液常規(guī)：潘氏試驗陽性（4+），細(xì)胞計數(shù) 130個/μL，單核 30%，多核10%，內(nèi)皮60%，糖半定量40~50mg/dL。腦脊液生化：糖2.0mmol/L，氯化物116mmol/L，蛋白質(zhì)9.9g/L。腦脊液找見幼稚細(xì)胞。予以鞘內(nèi)注射阿糖胞苷、甲氨蝶呤和地塞米松。6月5日頭顱MRI：鼻咽左側(cè)壁軟組織增厚、強(qiáng)化，右側(cè)橋臂、腦干右側(cè)緣及右側(cè)小腦半球異常信號，右側(cè)三叉神經(jīng)增粗伴信號異常，結(jié)合病史考慮淋巴瘤浸潤可能。

此時患者ECOG為4分，患者及家屬拒絕再次使用高強(qiáng)度化療方案及自體造血干細(xì)胞移植，遂加用西達(dá)本胺，30mg口服每周2次，輔以腰穿及鞘注，每周2~3次?；颊邔ξ鬟_(dá)本胺耐受性好，皮膚浸潤結(jié)節(jié)明顯縮小，逐漸消退，未見明顯消化道不良反應(yīng)，血液學(xué)不良反應(yīng)為2級，予以西達(dá)本胺維持治療。7月23日行腰椎穿刺術(shù)，見澄清無色腦脊液流出，滴速為54滴/分。腦脊液常規(guī)：潘氏試驗陽性（+），細(xì)胞計數(shù)1個/μL，糖半定量>50mg/dL。腦脊液生化：糖3.4mmol/L，氯化物117mmol/L，蛋白質(zhì)1.3g/L。腦脊液未見幼稚細(xì)胞。右眼瞼下垂較前明顯好轉(zhuǎn)，右眼視力部分恢復(fù)，左側(cè)肢體麻木好轉(zhuǎn)，肌力4級。2015年8月初至我院放療科行全腦、全脊髓放療。2015年8月30日頭顱MRI：與6月5日相比，鼻咽左側(cè)壁軟組織增厚、強(qiáng)化大致相仿，右側(cè)橋臂、腦干右側(cè)緣及右側(cè)小腦半球異常信號有縮小，右側(cè)三叉神經(jīng)增粗伴信號異常，腦白質(zhì)變性。患者10月起再次出現(xiàn)皮膚散在結(jié)節(jié)，遂漸增多，且肌力逐漸下降至0級，完全癱瘓。后并發(fā)多器官功能衰竭，于10月17日臨床死亡。

2 討 論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（ENKL）是一種少見的惡性淋巴瘤，屬于外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的亞臨床類型。但亞洲國家與西方國家的發(fā)病率不盡相同。在中國，ENKL為最常見的PTCL亞型，發(fā)病率為11%[1]，而在西方國家ENKL的發(fā)病率僅為1%~2%[2-3]。ENKL疾病進(jìn)展快，復(fù)發(fā)率高，生存期短，預(yù)后極差。目前仍無統(tǒng)一的一線治療方案，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦臨床試驗作為首選治療，此外同時放療和化療；序貫放療和化療；聯(lián)合培門冬酶的聯(lián)合化療是ENKL可選治療方案[4]。目前，含有培門冬酶的SMILE方案是最常用的一線治療方案，其緩解率高于傳統(tǒng)CHOP方案，但并不能延長總體生存時間[5]。

西達(dá)本胺是一種新的亞型選擇性酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi），是我國自主研發(fā)的廣譜抗腫瘤藥物，已于2009年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為我國首個在美國進(jìn)入臨床研究的自主創(chuàng)新藥物。西達(dá)本胺是一種腫瘤表觀遺傳調(diào)控藥物，其活性基團(tuán)苯酰胺基可以抑制HDAC1、2、3 和 10 的活性[6]。PTCL 高表達(dá)組蛋白去乙?；?（HDAC1），西達(dá)本胺通過抑制淋巴瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的組蛋白去乙?；福℉DAC）的活性，增加組蛋白乙?；?，干擾組蛋白與DNA的結(jié)合，從而促進(jìn)抑癌基因的表達(dá)，抑制T淋巴瘤細(xì)胞生長并促進(jìn)凋亡[7]。此外，西達(dá)本胺對肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌細(xì)胞均有抑制或殺傷活性[8]。在國內(nèi)已經(jīng)進(jìn)行了西達(dá)本胺治療外周T細(xì)胞淋巴瘤Ⅱ期臨床研究，并顯示出一定的療效。在一項重要的II期臨床研究中，對83例難治復(fù)發(fā)PTCL患者予以口服西達(dá)本胺治療，劑量為30mg，每周2次。最終79例患者資料可以進(jìn)行臨床統(tǒng)計研究，總體有效率（ORR）為28%，其中14%為完全緩解/不確定的完全緩解（CR/CRu）。中位無進(jìn)展生存（PFS）為2.1個月，中位總體生存（OS）為21.4個月，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為9.9個月。最常見的不良反應(yīng)包括血小板減少（51%）、白細(xì)胞減少（40%）、中性粒細(xì)胞減少（22%）和乏力（10%），且大多數(shù)不良反應(yīng)為1-2級?！?級的不良反應(yīng)為血小板減少（22%）、白細(xì)胞減少（13%）和中性粒細(xì)胞減少（11%）。這些不良反應(yīng)大多數(shù)發(fā)生在治療最初的6周以內(nèi)。大多數(shù)患者能夠耐受西達(dá)本胺，14例（17%）患者因為藥物相關(guān)不良反應(yīng)停用西達(dá)本胺。16例（20%）結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）中3例（19%）達(dá)到ORR，其中1例達(dá)到CR，DoR長達(dá)13個月；2例為PR，DoR分別為3個月和8個月。有1例經(jīng)過多藥化療及放療的54歲男性ENKL患者，給予三次治療劑量的西達(dá)本胺后突發(fā)心臟疾病死亡，考慮與疾病進(jìn)展有關(guān)[9]?；诖隧椦芯?，我國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）于2014年12月批準(zhǔn)西達(dá)本胺用于復(fù)發(fā)難治的PTCL。

本例患者確診為NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）IV期B組，予以SMILE方案化療，原發(fā)病灶短時間內(nèi)縮小，但治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，胃部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶；更改使用CHOP-14聯(lián)合培門冬酶治療效果不佳，出現(xiàn)皮膚浸潤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，此例患者符合難治性ENKL，預(yù)后極差。該患者化療耐受性差，ECOG>2分，患者心理及生理上均不能耐受高強(qiáng)度的化療方案，給予口服西達(dá)本胺，并輔以鞘內(nèi)注射。治療后患者皮膚浸潤結(jié)節(jié)明顯縮小，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腦脊液實驗室檢查均較前好轉(zhuǎn)，有效緩解時間達(dá)3月余，但療效不能持久，未能改善生存，該患者總體生存時間僅為10個月。自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）可以改善T細(xì)胞淋巴瘤的CR和OS，而AS CT前的緩解狀態(tài)是決定移植是否成功的重要因素[10-11]。考慮到西達(dá)本胺治療ENKL患者的有效性和耐受性，可以考慮將其作為擬行ASCT患者的誘導(dǎo)方案，西達(dá)本胺誘導(dǎo)緩解后橋接ASCT，可能為ENKL的治療提供新的策略。

[1]Sun J，Yang Q，Lu Z，et al.Distribution of lymphoid neoplasms in China:analysis of 4,638 cases according to the World Health Organization classification［J］.Am J Clin Pathol，2012，138（3）：429-434.

[2]Swerdlow SH.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.4th edition.IARC Press，Lyon，F(xiàn)rance;2008.

[3]Vose J，Armitage J，Weisenburger D.International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study:pathology findings and clinical outcomes［J］.J Clin Oncol，2008，26（25）：4124-4130.

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Non-Hodgkin’s lymphoma，V.2.2015.Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.Accessed March 23，2015.

[5]Yang L，Liu H，Xu XH，etal.Retrospective study ofmodified SMILE chemotherapy for advanced-stage，relapsed，or refractory extranodal natural killer（NK）/T cell lymphoma，nasal type［J］.Med Oncol，2013，30（4）：720.

[6]Gu R，Liu T，Zhu X，et al.Development and validation of a sensitive HPLC-MS/MS method for determination of chidamide（epidaza)，a new benzamide class of selective histone deacetylase inhibitor，in human plasma and its clinical application［J］.JChromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2015，1000：181-186.

[7]Marquard L，Poulsen CB，Gjerdrum LM，et al.Histone deacetylase 1，2，6 and acetylated histone H4 in B-and T-cell lymphomas［J］.Histopathology，2009，54（6）：688-98.

[8]Ning ZQ.Li ZB.Newman MJ.et a1.Chidamide（CS055/HBI-8000）：a new hismne deacetylase inhibitor of the benzamide class with antitumor activity and the ability to enhance immune cell-mediated tumor cell cytotoxicity［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2012，69（4）：901-909.

[9]Shi Y，Dong M，Hong X，et al.Results from a multicenter，open-label，pivotal phase II study of chidamide in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma［J］.Ann Oncol，2015，26（8）：1766-1771.

[10]Smith SM，Burns LJ，van Besien K，et al.Hematopoietic cell transplantation for systemic mature T-cell non-Hodgkin lymphoma［J］.JClin Oncol，2013，31（25）：3100-3109.

[11]Yin J，Wei J，Xu JH，et al.Autologous stem cell transplantation as the first-line treatment for peripheral T cell lymphoma:results of a comprehensivemeta-analysis［J］.Acta Haematol，2014，131（2）：114-125.