劉海霞，馬 林

解放軍總醫(yī)院 放療科，北京 100853

前列腺癌高劑量大分割放射治療研究進展

劉海霞，馬 林

解放軍總醫(yī)院 放療科，北京 100853

前列腺癌是常見的男性惡性腫瘤之一，在我國，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢。隨著精確放療技術的飛速發(fā)展，外照射放療已成為局限期前列腺癌的根治性手段之一。由于前列腺癌特殊的組織學特點，大分割放療越來越多地應用于臨床。本文就前列腺癌大分割劑量根治性放療的研究進展做一綜述。

前列腺癌；大分割；放射治療

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤，85%患者年齡＞65歲，在全球男性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率中分別高居第2位和第6位[1]。盡管目前我國前列腺癌的發(fā)病率和死亡率低于歐美國家，但近年來隨著我國人口老齡化、飲食結構改變以及診療水平的提高，其發(fā)病率從2000年的4.55/100 000上升至2009年的9.92/100 000，呈明顯上升趨勢，發(fā)病率和死亡率在我國惡性腫瘤排名中分別居第6位和第9位[2]。前列腺癌的主要治療方法包括手術治療、內分泌治療及放射治療。近年來，放射治療技術飛速發(fā)展，精確放射治療得到廣泛應用，在提高靶區(qū)劑量的同時，可顯著降低周圍正常組織的劑量。目前的研究認為，前列腺癌的α/β值接近晚反應組織甚至更低，從而為大分割放療提供了理論依據，并圍繞這一熱點展開了多項臨床試驗。本文就前列腺癌大分割高劑量根治性放療的研究進展做一綜述。

1 前列腺癌常規(guī)分割外照射放療劑量提升的臨床研究

20世紀90年代，前列腺癌放療技術為三野或四野二維常規(guī)放療(2D-CRT)及三維適形放療(3D-CRT)技術，而在照射劑量上并未進行深入研究，通常給予60 ～ 70 Gy/6 ～7周。自20世紀90年代后期開始，陸續(xù)出現(xiàn)了有關前列腺癌增量照射的研究。Eade等[3]連續(xù)收集1 530例前列腺癌患者，觀察了4個根治劑量區(qū)間(＜70 Gy、70 ～ 74.9 Gy、75 ～ 79.9 Gy和≥80 Gy)的結果，發(fā)現(xiàn)無生化復發(fā)生存率(freedom from biochemical failure，F(xiàn)FBF)及無遠處轉移生存率(freedom from distant metastasis，F(xiàn)FDM)隨劑量的上升呈現(xiàn)出遞增的趨勢。

美國M.D.Anderson腫瘤中心的Ⅲ期臨床研究采用2DCRT技術對78 Gy和70 Gy兩個劑量進行了對比，發(fā)現(xiàn)高劑量組不僅在無治療失敗率上獲益(78% vs 54%)，而且在臨床失敗率上也存在優(yōu)勢(7% vs 15%)[4-5]。隨訪10年的結果顯示，70歲以下的常規(guī)劑量組中，因前列腺癌相關原因致死的患者是其他原因致死患者的3倍；劑量提升到78 Gy后，前列腺癌致死患者的比例明顯降低；70歲以上患者照射劑量70 Gy時，50%患者死于前列腺癌，而78 Gy組無患者死于前列腺癌[6]。Beckendorf等[7-8]首先對5個治療劑量(66 Gy、70 Gy、74 Gy、78 Gy和80 Gy)進行了對比，各組急性反應并無差異，隨后的法國GETUG 06多中心Ⅲ期試驗(3D-CRT技術)對比了80 Gy及70 Gy兩組劑量，結果高劑量組得到較低的5年生化復發(fā)率，根據1997年ASTRO標準分別為28%和39%(P=0.036)；根據2006年Phoenix標準分別為23.5%和32%(P=0.09)；特別是PSA＞15 ng/ml的患者能從高劑量放療中獲益。Dutch多中心Ⅲ期研究納入患者664例，采用3D-CRT技術對比了78 Gy和68 Gy兩組劑量，中位隨訪110個月結果顯示，高劑量組提高了無治療失敗率；雖然78 Gy組及68 Gy組的年累積≥2級消化道不良反應發(fā)生率分別為35%和25%(P=0.04)，但在生活質量上并無顯著差異[9-12]。Dearnaley等[13-15]報告了英國MRC RT01多中心Ⅲ期研究(3D-CRT技術)結果，74G y組急性不良反應發(fā)生率高于64 Gy組，但持續(xù)時間短；中位隨訪時間長達10年，兩組的5年無生化進展生存率分別為71%和60%，10年無生化進展生存率分別為55%和43%；高劑量組的5年晚期消化道反應發(fā)生率高于常規(guī)劑量組(分別為33%和24%)，并將二線內分泌治療的時間延后了7%。需要指出的是，盡管以上這些Ⅲ期臨床研究中高劑量組均在局部控制上占有優(yōu)勢，但并未在總生存期上獲益，可能與劑量未超過80 Gy有關。另外，由于受到落后技術的限制，高劑量組≥2級的晚期腸道不良反應有所升高，劑量學分析顯示，不良反應的發(fā)生率與直腸特別是直腸前壁受照劑量相關[4,16]。

近年來調強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技術廣泛應用于臨床治療中，更好的靶區(qū)適形性可通過減少直腸及膀胱的照射劑量，在降低不良反應的同時，提高靶區(qū)劑量[17]。RTOG-0126多中心Ⅲ期研究入組1 532例中危前列腺癌患者，采用3D-CRT或IMRT技術，比較79.2 Gy/44 F和70.2 Gy/39 F兩組劑量。在高劑量組可分析的748例患者中發(fā)現(xiàn)，IMRT技術顯著降低了≥2級泌尿道及消化道急性反應；單因素及多因素分析示，IMRT顯著降低了≥2級晚期消化道并發(fā)癥[17]。Cahlon等[18]采用IMRT技術以86.4 Gy/48 F的劑量治療了478例患者，生物有效劑量(biological effective dose，BED)達138.24 Gy(α/β=3 Gy)，除3例(0.6%)患者出現(xiàn)了3級急性泌尿道不良反應外，并無其他嚴重不良事件發(fā)生，并且獲得了較好的療效，低、中、高?；颊?年FFBF分別為98%、85%和70%。大量研究結果證實，放療劑量與前列腺癌的局控率存在正相關關系，將劑量提高至75 ～ 81 Gy可延長無生化復發(fā)時間。根據2014年NCCN指南的推薦，按照常規(guī)分割模式，低?；颊邉┝宽氝_到75.6 ～ 79.2 Gy，而中高危患者的劑量須達到81 Gy。

2 大分割放療的理論基礎

腫瘤的放療劑量通常由3個因素決定：總治療劑量、分次劑量及總治療時間。常規(guī)劑量分割放療的每日照射劑量為1.8 ～ 2 Gy。對于大多數(shù)腫瘤組織而言，α/β值約為10 Gy，而晚反應組織的α/β值為3 ～ 5 Gy。1999年Brenner及Hall[19]對進行外照射和內照射的兩組前列腺癌患者分別進行了分析，首次發(fā)現(xiàn)前列腺癌的α/β值僅為1.5 Gy (95% CI：0.8 ～ 2.2)。之后的幾個研究結果同樣提示α/β值低于晚反應組織的3 Gy[20-22]。但也有研究得出其他結論，認為在考慮腫瘤細胞增殖及治療時間等因素時，α/β值為3.1 Gy，甚至不能排除＞4 Gy的可能性[23-24]。Nahum等[25]加入腫瘤細胞乏氧及臨床局控率等因素后分析，認為前列腺癌的α/ β值為8.3±7.7 Gy。盡管有研究者認為目前的相關研究有很多不足，如研究設計、生化復發(fā)定義不同、隨訪時間不夠等，但目前國際上普遍認為前列腺癌的α/β值為1.5 ～ 3 Gy，即不高于其周圍的正常組織，當分次劑量增加時，將提高腫瘤的局控率，降低周圍正常組織不良反應的發(fā)生率?，F(xiàn)有發(fā)表的臨床研究多數(shù)將α/β值設定為1.5 Gy來進行BED的計算，但也有一些相對保守的研究將其設定為3 Gy，但更確切的α/β值還有待于進一步的臨床研究。

3 大分割放療在前列腺癌放療中的應用

3.1二維常規(guī)放療 最早報道的大分割放療多中心Ⅲ期臨床研究是Lukka等[26]針對936例早期前列腺癌患者(T1-2N0M0)的加拿大多中心研究，結果顯示，66 Gy/33 F組和52.5 Gy/20 F組5年治療失敗率(biochemical or clinical failure，BCF)分別為52.95%和59.95%，并未提示大分割組存在治療上的優(yōu)勢，且大分割組的急性3、4級不良反應發(fā)生率較高(7%和11.4%)，但晚期不良反應發(fā)生率在兩組相似，均為3.2%。Yeoh等[27-29]也進行了類似的單中心Ⅲ期研究(217例中只有61例采用了3D-CRT技術，其余患者均接受2D-CRT技術)，卻得出與上述研究不同的結果，64 Gy/32 F和55 Gy/20 F兩組的7.5年FFBF分別為34%和53%，長期隨訪后的不良反應并無差異，但多因素分析結果提示，常規(guī)劑量分割放療是生化復發(fā)及泌尿道不良反應的獨立預測因素，大分割則顯示出明顯的優(yōu)勢。由于這兩項早期的Ⅲ期臨床研究均采用常規(guī)放療技術，因此給予靶區(qū)的處方劑量較低，未達到前列腺癌的根治劑量，可能是造成腫瘤控制率偏低的原因。

3.2三維適形放療 3D-CRT與2D-CRT相比，不但提高了靶區(qū)的適形性，而且可以提升劑量。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，急性泌尿道和消化道不良反應的發(fā)生率一般為75% ～ 65%和65% ～ 80%，較少出現(xiàn)3、4級的不良反應[30-32]。Norkus等[33-34]報道了入組91例患者的單中心Ⅲ期研究結果，對比了57 Gy/17 F(39 Gy/13 F + 18 Gy/4 F)和74 Gy/37 F兩種劑量分割模式，在3個月隨訪時無3、4級不良反應發(fā)生，而大分割組的2級泌尿道不良反應明顯低于常規(guī)分割組，分別為19%和48%(P=0.003)，且大分割組的消化道不良反應持續(xù)時間明顯縮短，兩組分別為3周和6周(P=0.017)。

Arcangeli等[35-37]報告的納入168例患者的意大利單中心Ⅲ期研究對80 Gy/40 F和62 Gy/20 F兩種劑量分割模式進行了對比，3年2級晚期消化道不良反應發(fā)生率分別為16%和17%，泌尿道反應分別為11%和14%，與其他研究的結果相比不良反應發(fā)生率略高，研究者認為可能是由于不同研究的不良反應評價系統(tǒng)及靶區(qū)勾畫的差異造成的；生存分析結果顯示，在隨訪3年時大分割組較常規(guī)分割組獲得了較好的FFBF，分別為79%和87%(P=0.035)，但隨訪至70個月時，兩組間FFBF的差異較前有所減小，分別為85%和79%(P=0.065)。該研究在采用大分割放療的同時加入了新輔助及同步內分泌治療，結果顯示，大分割放療同步聯(lián)合內分泌治療可以耐受，是前列腺癌有效的根治手段。

3.3調強放療 Viani等[38]在2009年發(fā)表的Meta分析結果中指出，在局限期前列腺癌的治療中，靶區(qū)劑量與生化控制率呈正比，因此提高放療劑量可改善前列腺癌的療效。但采用3D-CRT技術通常不易實現(xiàn)高劑量照射，而IMRT則顯示出其優(yōu)勢；并且由于前列腺與膀胱、直腸關系密切，靶區(qū)活動度較大，所以建議應用圖像引導來減少治療誤差[17]。

目前發(fā)表的應用IMRT技術的大分割前列腺癌放療的臨床研究較少。綜合來看，除近期Guckenberger等[39]連續(xù)治療150例患者的結果中得出了較低的消化道不良反應發(fā)生率外(在隨訪時間內出現(xiàn)癥狀的病人未超過20%)，多數(shù)研究的急性不良反應發(fā)生率與3D-CRT相比并無明顯下降，可能是由于提高BED所致，且由于各研究間劑量、放療技術及不良反應評價系統(tǒng)的差異，所以不良反應發(fā)生率相差也較大，但3、4級的不良反應基本上可以控制在10%以內[36,40-44]。Kupelian等[45-47]報告的采用70 Gy/28 F模式大分割放療的回顧性研究，前期結果分析提示了較低的不良反應發(fā)生率，中位隨訪18個月時無≥2級晚期不良反應出現(xiàn)，連續(xù)收集的770例患者5年無生化復發(fā)生存率為82%(95% CI：79% ～ 85%)，≥2級消化道及泌尿道晚期不良反應發(fā)生率僅為6%和7%。

Dearnaley等[48]報告的英國CHHiP多中心Ⅲ期研究納入患者457例，隨機分為74 Gy/37 F、60 Gy/20 F和57 Gy/19 F 3組，其中部分患者采用了正向IMRT技術，3組患者2年消化道不良反應發(fā)生率分別為4.3%、3.6%和1.4%，泌尿不良反應發(fā)生率分別為2.2%、2.2%和0。Hoffman等[49]報告的M.D.Anderson腫瘤中心Ⅲ期研究，隨機對比了75.6 Gy/42 F和72 Gy/30 F兩種劑量分割模式的晚期反應，中位隨訪6年，盡管大分割組的消化道不良反應發(fā)生率(10%)高于常規(guī)分割組(5.1%)，但差異無統(tǒng)計學意義；當大分割組直腸接受≥64.6Gy劑量的體積＜20%時，≥2級晚期消化道不良反應發(fā)生率顯著降低。Pollack等[50-51]報告的美國多中心Ⅲ期臨床研究，共納入患者303例，隨機對比了76 Gy/38 F及70.2 Gy/26 F兩種劑量分割模式，發(fā)現(xiàn)在2 ～ 4周時大分割組的急性消化道反應高于常規(guī)分割組，但差異無統(tǒng)計學意義；長期隨訪結果顯示，兩組的5年治療失敗率和晚期不良反應發(fā)生率的差異同樣沒有統(tǒng)計學意義，常規(guī)分割組及大分割組的5年治療失敗率分別為21.4%(95% CI：14.8% ～28.7%)和23.3%(95% CI：16.4% ～ 31.0%)。盡管該結果并未體現(xiàn)出大分割放療在局控率及晚期不良反應發(fā)生率上的優(yōu)勢，但由于前列腺癌預后好，患者生存時間長，因此有必要進行更長時間的隨訪，且治療安全性已得到證實，這也將推動大規(guī)模臨床試驗的進行。

3.4盆腔照射同步前列腺-精囊加量的可行性及意義 大劑量放療已成為目前根治前列腺癌的手段之一，但對中高?；颊呤欠襁M行盆腔淋巴引流區(qū)預防性照射目前仍存在爭議。國際上有兩個較大的Ⅲ期臨床研究，RTOG 9413[52-53]和GETUG-01[54]，前一研究的早期報告顯示，全盆腔放療顯著提高了盆腔淋巴轉移危險性較高患者的4年無進展生存期(progression free survival，PFS)，但長期隨訪后發(fā)現(xiàn)全盆腔放療的優(yōu)勢并不明顯。而后一研究并未發(fā)現(xiàn)盆腔放療在PFS上的優(yōu)勢，更大樣本量的RTOG 0924研究正在進行中，其結果可能將為盆腔放療的意義提供更確實的證據。

目前已有臨床研究嘗試了在盆腔放療的同時采用IMRT技術對前列腺及精囊同步加量照射。Adkison等[55]的Ⅰ期研究納入高危前列腺癌患者53例，盆腔照射常規(guī)分割劑量56 Gy，前列腺同步增量至70 Gy，共28次放療，中位隨訪時間25.4個月，無≥3級急性不良反應發(fā)生；晚期1、 2、3級泌尿道不良反應發(fā)生率分別為30%、25%和2%；1、2級消化道不良反應發(fā)生率分別為30%和8%；3年生化控制率為(81.2±6.6)%，隨訪期間無照射野內淋巴結轉移，只有兩例發(fā)生照射野外淋巴結轉移。加拿大Odette腫瘤中心的Ⅰ～Ⅱ期研究采用3D-CRT + IMRT的治療技術，盆腔區(qū)域淋巴引流區(qū)45 Gy，前列腺同步推量至67.5 Gy，分25次完成，Ⅰ期試驗結果中≥2級的消化道及泌尿道不良反應分別為39%和56%，2年生活質量評價發(fā)現(xiàn)消化道功能下降，但多以輕度癥狀為主，不良反應可耐受，出現(xiàn)中重度泌尿道及消化道并發(fā)癥的患者分別增加3%和5%，4年無生化復發(fā)生存率達到90.5%[43,56-57]。Di Muzio等[41]的Ⅰ/Ⅱ期研究報告了60例患者的急性不良反應情況，采用了先進的螺旋斷層放療技術，給予中、高?；颊吲枨涣馨鸵鲄^(qū)51.8 Gy/28 F，前列腺及精囊同步推量至74.2 Gy，急性反應結果好于前一研究，≥2級的消化道及泌尿道不良反應分別為20%和23%。Pervez等[44,58]的Ⅱ期研究采用螺旋斷層放療技術，給予60例患者盆腔45 Gy/25 F，前列腺同步加量至68 Gy，6.67%的患者出現(xiàn)3級泌尿道不良反應，無3級消化道不良反應發(fā)生，生活質量評價提示高劑量放療對消化道影響較為明顯，且持續(xù)時間長，而對泌尿道的影響持續(xù)時間短，并可恢復至基線水平。

在前面提到的隨機比較76 Gy/38 F和70.2 Gy/26 F兩種分割模式的美國多中心Ⅲ期研究中，高?；颊?兩組分別51及53例)接受了盆腔照射56 Gy/38 F及50 ～ 52 Gy/26 F，多因素回歸分析顯示，盆腔照射顯著增加了≥2級晚期泌尿道不良反應(HR=2.44，P=0.03)[50-51]。Norkus等[59]報告的立陶宛單中心Ⅲ期研究，入組124例高?；颊撸S機比較了76 Gy/ 38 F和63 Gy/20 F兩種劑量分割模式，常規(guī)分割組盆腔預防照射46 Gy/23 F，大分割組則采用盆腔44 Gy同步前列腺及精囊推量技術。多因素分析提示，盆腔放療同步大分割前列腺及精囊推量會增加≥1級急性泌尿道反應。兩組均有7%的患者出現(xiàn)3級泌尿道不良反應；與常規(guī)分割組相比，大分割組的急性反應出現(xiàn)與消失均較快，且兩組最重消化道或泌尿道不良反應發(fā)生率并無顯著差異。

從目前的臨床研究結果看，采用IMRT技術，以常規(guī)分割劑量(1.8 ～ 2.0 Gy/F)預防照射盆腔，前列腺及精囊同步補量至BED 130 Gy(α/β=3 Gy)左右是安全的。但其療效還需更多Ⅲ期臨床研究以及長時間隨訪結果的支持。

4 國內的大分割放療研究

國內學者也在前列腺癌大分割放療方面進行了嘗試。劉躍平等[60]報告的醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院Ⅱ期臨床研究采用了67.5 Gy/25 F的劑量分割模式，納入患者52例，急性3級消化道及泌尿道不良反應發(fā)生率分別為4%和2%。郝云飛等[61]回顧分析了27例大分割放療(70 Gy/28 F)及30例常規(guī)分割放療(78 Gy/39 F)患者，兩組的急慢性不良反應及3年無生化失敗生存率均無統(tǒng)計學差異。在駱華春等[62]的回顧性研究中，67例中晚期患者接受了總量70 ～ 75 Gy的放療，單次劑量2.2 ～ 2.4 Gy，急性消化道及泌尿道不良反應發(fā)生率較高，分別為100%和95%，并出現(xiàn)1例4級放射性膀胱炎；但研究者認為治療可以耐受，并有較高的5年生存率(80.5%)。目前大分割放療在國內尚未普遍應用，但隨著治療技術水平的提高，大分割放療將逐漸成為前列腺癌放療的主要方式。與國外相比，國內研究中報告的不良反應發(fā)生率較高，且生存率略低，可能與患者普遍分期較晚有關。

5 結語

前列腺癌的高劑量大分割放療符合放射生物學原則，安全可行，在先進技術的支持下，在縮短治療時間的同時，提高了療效。隨著精確放療的普遍應用，高效的根治性前列腺癌大分割放療將越來越多地應用于臨床。但目前所發(fā)表的研究采用的劑量分割模式各不相同，且缺乏長期隨訪數(shù)據，迫切需要開展進一步的臨床研究。

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Advances in hypofractionated-high-dose radiotherapy for prostate cancer

LIU Haixia, MA Lin

Department of Radiation Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

MA Lin. Email: malinpharm@sina.com

Prostate cancer (PC) is a common male malignant tumor with increasing morbidity and mortality in China. With the development of technologies of accurate radiotherapy, external beam radiation therapy (EBRT) has become one of the radical therapeutic methods for localized PC. Due to the special biological characteristics of PC, hypofractionated-high-dose radiotherapy can achieve better therapeutic results in clinic. The current state of hypofractionated-high-dose radiotherapy in PC is summarized in this review.

prostate cancer; hypofractionation; radiotherapy

R 737.25

A

2095-5227(2015)04-0399-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.04.026

時間：2014-12-16 11:18

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141216.1118.002.html

2014-10-21

吳階平基金(320675012636)

劉海霞，女，在讀博士，醫(yī)師。研究方向：前列腺癌大分割放射治療。

Email: crystal0214@163.com

馬林，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導師。Email: malin pharm@sina.com