王 艾，譚 博，張愛玲，歐保國，袁襯容，蘇錦波，黎月華，洪 霞(廣東省東莞市南城醫(yī)院 523067)

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·綜 述·

同型半胱氨酸對腦梗死患者血管內(nèi)皮細胞功能的影響*

王 艾，譚 博，張愛玲，歐保國，袁襯容，蘇錦波，黎月華，洪 霞(廣東省東莞市南城醫(yī)院 523067)

同型半胱氨酸； 腦梗死； 血管內(nèi)皮細胞

腦血管疾病是嚴重危害人類健康和生命的最主要疾病之一，有著較高的病死率和致殘率，其中腦梗死是常見的、多發(fā)性的腦血管疾病。血管內(nèi)皮細胞功能的變化在血栓栓塞性疾病的發(fā)病過程中起著重要的作用。任何導致血栓形成的因素幾乎都和血管內(nèi)皮細胞的受損有關，腦梗死亦不例外。近年來，大量研究證明，同型半胱氨酸代謝異常導致的高同型半胱氨酸血癥與心、腦血管疾病密切相關，是腦栓塞的獨立危險因子，即同型半胱氨酸水平升高可促使氧自由基生成，導致內(nèi)皮細胞損傷，血管活性物質(zhì)分泌與釋放失衡，引起血栓形成，促進腦梗死的發(fā)生和發(fā)展[1]。

1 同型半胱氨酸的來源和代謝去路

1.1 同型半胱氨酸來源 同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，在人體內(nèi)不能合成，是日常飲食中攝取的甲硫氨酸甲基化生成S-腺苷甲硫氨酸后酶水解的產(chǎn)物，它將含硫氨基酸、還原型葉酸、維生素B12等代謝相互聯(lián)系起來，在甲硫氨酸代謝通路中處于極其重要的地位。在血漿中，同型半胱氨酸主要有3種形式：同型半胱氨酸、同型胱氨酸、同型半胱氨酸胱氨酸二硫化合物。在健康人體內(nèi)，同型半胱氨酸很少以游離形式存在，約70%與清蛋白以二硫鍵結合，通常指的是總的同型半胱氨酸濃度[2]。

1.2 同型半光氨酸的代謝去路 體內(nèi)同型半胱氨酸主要通過兩條途徑代謝，即甲基化途徑和轉(zhuǎn)硫途徑。約50%的同型半胱氨酸經(jīng)甲基化途徑重新合成甲硫氨酸，此途徑由甲硫氨酸合成酶催化，所需甲基由N5-甲基四氫葉酸提供。維生素B12和葉酸是甲基化途徑的重要輔因子。另約50%的同型半胱氨酸經(jīng)轉(zhuǎn)硫途徑不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸，此過程需維生素B族依賴的胱硫醚β合成酶的催化。

2 同型半胱氨酸水平的影響因素

影響同型半胱氨酸水平的因素常見的可能有以下幾個方面。(1)遺傳因素： N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因發(fā)生突變，引起酶的活性降低，從而導致同型半胱氨酸血癥。(2)環(huán)境影響因素：代謝輔助因子如葉酸、維生素B6、B12缺乏，這些因子在同型半胱氨酸代謝反應中為必需因子，均可導致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。中國人的飲食習慣吃煮熟的食物(葉酸主要存在于蔬菜、肉類、動物肝臟等)，食物在煮熟的過程中90%以上的葉酸被破壞，導致中國人普遍葉酸缺乏。(3)年齡因素：血漿同型半胱氨酸水平隨年齡的增長而升高，老年人由于維生素B6、維生素B12、葉酸等物質(zhì)的不足而使得各種蛋氨酸代謝酶活性降低，另外，老年人的腎功能減退，以及胱硫醚酶(CBS)活性降低[3]。(4)性別因素：一般而言，男性的血漿同型半胱氨酸水平較高，且男女均隨年齡的增長而增加，女性在絕經(jīng)后的同型半胱氨酸水平同男性無明顯差異，其原因可能同雌激素變化水平相關。(5)疾病因素：腎功能衰退、甲狀腺功能減退、嚴重貧血、嚴重硬皮病及腫瘤等都能引起血漿同型半胱氨酸水平升高。(6)藥物因素：氨甲蝶呤、NO、利尿劑、阿扎利平、避孕藥、抗癲癇藥分別通過干擾葉酸和含硫氨基酸代謝導致一過性血漿同型半胱氨酸升高。(7)其他因素：同型半胱氨酸水平和經(jīng)MRA證實的血管狹窄數(shù)目相關，3處或2處狹窄的同型半胱氨酸水平顯著高于一處或沒有狹窄的。

3 內(nèi)皮素(ET)與血管內(nèi)皮細胞功能及腦梗死的關系

內(nèi)皮素是1988年日本Yanagisawa等從豬的主動脈內(nèi)皮細胞分離純化出來的，是一種具有強烈持久縮血管作用的血管活性肽，在人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布極為廣泛，具有收縮腦血管、調(diào)節(jié)腦血流等作用，而且作用持久，是啟動和促進動脈粥樣硬化形成和發(fā)展的重要步驟。近年來，內(nèi)皮素逐漸成為腦梗死發(fā)病機制中的重要指標，正日益受到人們的重視。但其確切的機制至今仍不清楚。

內(nèi)皮細胞是覆蓋在血管腔表面保護血管平滑肌細胞的屏障，當內(nèi)皮細胞損傷時，內(nèi)皮細胞的保護性機制受到破壞，使內(nèi)皮功能失調(diào)，內(nèi)皮素分泌增加。血管內(nèi)皮細胞功能障礙是腦梗死的重要指標之一，血管內(nèi)皮細胞通過合成、分泌血管內(nèi)皮收縮因子(EDCF)、血管內(nèi)皮舒張因子(NO)，在調(diào)節(jié)和維持血管的收縮與舒張功能方面發(fā)揮著重要作用。內(nèi)皮素是血管內(nèi)皮收縮因子EDCF的代表性因子。正常情況下，內(nèi)皮素可被內(nèi)皮細胞降解，同時，內(nèi)皮細胞還能分泌NO以拮抗內(nèi)皮素的縮血管效應，共同調(diào)節(jié)血管緊張度[4]。在疾病狀態(tài)下，環(huán)境理化因素及內(nèi)源性、外源性生物活性物質(zhì)等使內(nèi)皮細胞受到強烈刺激，導致內(nèi)皮素的表達異常和釋放增加。腦梗死區(qū)受損的腦微血管內(nèi)皮、神經(jīng)元及腳趾細胞中的內(nèi)皮素合成與逸出增加、缺氧的刺激以及局部凝血酶增加均可促進內(nèi)皮素水平的增高[5]，內(nèi)皮素對腦梗死的發(fā)生、發(fā)展起著重要的影響，其血漿濃度的高低可影響患者的預后。

有研究表明，腦缺血急性期內(nèi)皮素濃度會增加，這對腦梗死的形成和發(fā)展以及預后產(chǎn)生極不利的影響[6]，而內(nèi)皮素濃度的升高可使缺血區(qū)周圍正常區(qū)側(cè)支血管產(chǎn)生強烈、持久性的收縮，從而加重缺血及腦組織損傷。因此，內(nèi)皮素的升高與腦梗死形成了相互影響又互為因果關系[7]。此外，內(nèi)皮素還直接損傷神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞從而參與腦梗死的形成與發(fā)展[8]。另有研究顯示，腦梗死急性期血漿內(nèi)皮素濃度與梗死灶大小、腦水腫程度和臨床癥狀輕重程度相一致[9]。因此，檢測腦梗死患者外周血中內(nèi)皮素濃度可作為反映病情和評估預后的一項重要的參考指標。

4 高同型半胱氨酸對腦血管內(nèi)皮功能的影響

同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，它在維持細胞功能中起著重要的作用。當同型半胱氨酸在體內(nèi)增高時，可損傷內(nèi)細胞，導致血管內(nèi)皮功能紊亂[10]。內(nèi)皮細胞受損時，其保護性機制受到破壞，使內(nèi)皮功能失調(diào)，導致內(nèi)皮素分泌增加[11]。同型半胱氨酸通過細胞內(nèi)外濃度梯度和載體被動或主動運轉(zhuǎn)至細胞內(nèi)，在金屬離子的作用下直接或間接氧化產(chǎn)生過氧化物及氧自由基，引起氧化應激反應，從而引起血管內(nèi)皮細胞壞死、凋亡等損傷變化，導致血管內(nèi)發(fā)生功能障礙。

其次，同型半胱氨酸對血管內(nèi)皮細胞舒張功能有損害作用[12]。NO是維持冠狀動脈舒張反應的重要物質(zhì)，血管組織中的NO可調(diào)節(jié)內(nèi)皮素的生理作用。在生理條件下，NO與同型半胱氨酸相互作用形成無毒的S-亞硝基同型半胱氨酸，后者具有抗血小板和血管舒張活性的作用。當高同型半胱氨酸時NO相對不足，同型半胱氨酸可通過脂質(zhì)過氧化形成氧化型低密度脂蛋白，影響NO合酶表達，減少NO合成，以及促進NO降解；同時，與NO對抗的內(nèi)皮素的合成與釋放明顯增多，引起血管痙攣、缺血缺氧，加速細胞變性壞死[13]。同型半胱氨酸水平增高還可以抑制內(nèi)皮細胞生長，當內(nèi)皮受損時使NO合成發(fā)生障礙時，同型半胱氨酸毒性增強。

此外，高同型半胱氨酸可干擾嘌呤、嘧啶核苷酸的合成從而使內(nèi)皮細胞基因表達異常。而且還會抑制蛋白質(zhì)的甲基化，產(chǎn)生無功能蛋白。因此，同型半胱氨酸有細胞毒性和基因毒性作用，從而引起內(nèi)皮細胞功能障礙[12]。

另外，同型半胱氨酸還可能通過氧化應激導致內(nèi)皮細胞出現(xiàn)壞死、凋亡從而引起內(nèi)皮細胞功能障礙，認為氧化應可通過抑制血管內(nèi)皮細胞內(nèi)抗氧化機制間接產(chǎn)生。但此說法目前仍存在較多爭議。目前研究認為腦梗死患者血漿內(nèi)皮素水平升高與局部缺血缺氧損害有關，它可使微血管的內(nèi)皮細胞產(chǎn)生較多的內(nèi)皮素，同時缺血缺氧也可刺激內(nèi)皮素的合成和分泌，腦梗死時可產(chǎn)生大量的自由基,促使內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮素，增多的內(nèi)皮素又可通過多種途徑加重腦缺血性損傷。此外，減少內(nèi)源性血管擴張劑(如前列腺素)的生成或降低其生物利用度、刺激血管平滑肌細胞生長、影響血脂代謝、誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、破壞機體凝血與溶血之間的平衡從而導致腦血管阻塞的發(fā)生[10，12]。

5 腦梗死患者治療過程中同型半胱氨酸對內(nèi)皮細胞功能的影響

5.1 營養(yǎng)補充治療 目前大量研究證明，維生素B族和葉酸的缺乏與血漿中同型半胱氨酸升高有密切關系，應用維生素B族和(或)葉酸治療可以降低同型半胱氨酸在血漿中的濃度，并且能夠使治療血管疾病的時間明顯縮短。在腦梗死患者中，應用輔酶劑干預治療還可以防范腦卒中的復發(fā)。即使葉酸水平低的健康人補充葉酸也有可能預防部分腦血管神經(jīng)病的發(fā)生。黃延焱等[14]對藥物干預老年腦梗死患者的血清同型半胱氨酸水平做了研究，研究表明補充葉酸與維生素B12等營養(yǎng)元素有助于降低同型半胱氨酸水平，以減少高同型半胱氨酸對血管內(nèi)皮細胞的毒性作用。王少蘭等[15]的研究表明，口服葉酸與維生素B6、維生素B12的腦梗死患者血漿內(nèi)皮素水平明顯降低，提示葉酸與B族維生素干預治療能降低血漿同型半胱氨酸水平，對高同型半胱氨酸血癥腦梗死患者血管內(nèi)皮細胞功能損害有一定的改善作用。

5.2 藥物治療 陳紅燕等[16]利用銀杏達莫注射液治療急性腦梗死患者的研究表明，治療組的內(nèi)皮素濃度明顯低于對照組，從而改善患者內(nèi)皮細胞功能，減輕缺血組織炎癥反應，達到治療目的。有研究表明，在同型半胱氨酸治療中補充外源性的NO或使用抗氧化劑能夠通過干預黏附分子途徑來逆轉(zhuǎn)和修復損傷的血管內(nèi)皮功能，從而可預防或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程[17]。周晉賢等[18]研究了尼莫地平對腦梗死患者康復期血漿中內(nèi)皮素的調(diào)節(jié)作用，研究結果顯示，康復期治療組血漿內(nèi)皮素濃度明顯低于常規(guī)治療組，提示尼莫地平能改善腦梗死患者的預后。張介眉等[19]研究了黃角湯對腦梗死急性期患者血漿內(nèi)皮素及降鈣素基因相關肽的影響，結果顯示黃角湯能有效降低血漿中內(nèi)皮素濃度，且其對腦梗死急性期的療效優(yōu)于尼莫地平。

5.3 其他療法 于淑燕等[20]研究表明，紫外線照射充氧自血回輸(UBI)可通過改善血管內(nèi)皮細胞和腦組織缺氧，抑制內(nèi)皮素合成、釋放，對改善癥狀、縮短病程，從而減少病理損傷，對促進腦梗死患者的恢復具有積極意義。另有研究表明，炎癥療法能有效降低急性腦梗死患者血漿內(nèi)皮素濃度，從而達到治療效果。李瑋等[21]研究表明，對腦梗死患者針刺放血能明顯降低血漿內(nèi)皮素濃度，且治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。潘曉蓉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，中藥活血利水法結合西醫(yī)常規(guī)療法能有效改善血漿內(nèi)皮素水平，其療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療方法。許貞峰等[23]研究低強度激光療法對腦梗死患者血漿內(nèi)皮素的影響結果顯示，腦梗死患者經(jīng)低強度激光療法治療后，血漿內(nèi)皮素的濃度較治療前明顯降低，提示此療法可有效改善腦梗死患者血管內(nèi)皮細胞功能。

5.4 體外研究 關紅菁等[24]利用新西蘭兔研究表明，辛伐他汀可以對抗高同型半胱氨酸引起的血管內(nèi)皮細胞損害，且該作用可能與增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶及NO的產(chǎn)生，抑制核因子-κB(NF-κB)和白細胞介素(IL)-8的表達相關。付云峰等[25]利用大鼠的離體胸主動脈環(huán)研究表明，卡托普利對同型半胱氨酸所引起的血管內(nèi)皮依賴舒張功能的損害具有明顯的保護作用，該作用可能與卡托普利促進內(nèi)皮細胞合成有關。

以上關于同型半胱氨酸與血管內(nèi)皮細胞功能的研究，從不同角度探討了同型半胱氨酸對血管內(nèi)皮細胞的影響及血漿內(nèi)皮素水平的變化，進而闡述了引起腦梗死的可能機制。

綜上所述，眾多因素作用下，同型半胱氨酸血漿濃度的增加可使腦血管內(nèi)皮細胞功能紊亂，從而導致腦梗死發(fā)生的概率上升，同時也證實了多種對腦梗死的治療方法都是通過改善血管內(nèi)皮細胞功能從而拮抗高同型半胱氨酸型腦梗死。

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廣東省東莞巿醫(yī)療衛(wèi)生科技計劃項目(2011105102028)。

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