常蕓 楊紅霞 王菲

1 國家體育總局體育科學(xué)研究所（北京100061）

2 上海體育學(xué)院

運動性心律失常一直是體育科學(xué)領(lǐng)域十分關(guān)注的問題，由于其影響到運動員的身體健康、系統(tǒng)訓(xùn)練以及比賽成績， 尤其耐力項目運動員和從事過大強度與大運動量訓(xùn)練的運動員可出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常， 甚至發(fā)生運動性猝死。 由于運動性心律失常的發(fā)生機制極其復(fù)雜，涉及因素眾多，多年來運動醫(yī)學(xué)界對此進(jìn)行了廣泛的臨床觀察與實驗研究[1-3]。 目前運動性心律失常的發(fā)生機制仍未完全闡明， 以往實驗性研究大多集中于心肌組織，很難完全概括心律失常發(fā)生的病理機制。 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)是心電活動的控制中心和沖動傳導(dǎo)的重要部位， 特殊的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞類型決定其具有不同于普通心肌的心電起搏和傳導(dǎo)功能， 且臨床研究已證實心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)改變與各種類型心律失常的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系。

研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死（AMI）后炎癥指標(biāo)明顯升高，且炎癥指征越明顯，微循環(huán)障礙越嚴(yán)重[4]。 糖尿病、高血壓心肌中細(xì)胞間粘附分子-1 （intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）mRNA和蛋白表達(dá)水平及巨噬細(xì)胞浸潤顯著增加，提示心肌ICAM-1過度表達(dá)及其介導(dǎo)的炎性細(xì)胞浸潤可能參與了糖尿病、 高血壓以及心肌缺血再灌注的發(fā)病過程[5，6]。 在多種炎性介質(zhì)（如TNF-α、IL-1等）的誘導(dǎo)下，通過激活核因子kappaB(nuclear factor kappa B，NF-kB)， 活 化 蛋 白-1(actor protein-1，AP-1)、 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducers and activators of transcription，STAT) 等，促進(jìn)ICAM-1基因表達(dá)上調(diào)[7-9]，并參與多種細(xì)胞信號傳導(dǎo)，引起細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)及功能改變； 參與調(diào)節(jié)機體免疫細(xì)胞的分化和細(xì)胞因子產(chǎn)生， 促進(jìn)細(xì)胞間粘附及細(xì)胞活化[10]。 最近，研究也發(fā)現(xiàn)力竭運動可以引起心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）和ADAMTS-1的異常表達(dá)，提示運動性心肌損傷與心律失常發(fā)生中有炎癥因子參與[11-15]。

為此， 本研究采用力竭運動制備心肌損傷與心律失常實驗動物模型，對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的ICAM-1的表達(dá)變化進(jìn)行研究，探討力竭運動后不同時相心臟竇房結(jié)、房室結(jié)和浦肯野氏纖維中重要炎癥反應(yīng)因子ICAM-1在基因和蛋白水平的表達(dá)特點， 為運動性心肌損傷和心律失常發(fā)生機制的闡明提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗對象

健康雄性8周齡成年SD大鼠100只，體重22.0±8 g，購自北京維通利華實驗動物中心[SCXK(京)2011-0001]。國家體育總局體育科學(xué)研究所SPF動物實驗室[SyXK(京)2011-0030]標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動物飼料喂養(yǎng)，自由飲食。 飼養(yǎng)環(huán)境為室溫20 ±2℃，光照時間12 h，相對濕度40%～55%。

1.2 分組及運動負(fù)荷

將100只實驗大鼠隨機分為一次力竭運動組 （n=40），2周反復(fù)力竭運動組（n=40），一次力竭運動安靜對照組（n=10）和反復(fù)力竭運動安靜對照組（n=10）。 其中一次力竭運動組和2周反復(fù)力竭運動組又分別按照取材時間不同 （最后一次力竭運動后即刻、4小時、12小時、24小時）隨機分為4組，每組10只。 力竭運動大鼠尾部負(fù)重體重的3%進(jìn)行游泳訓(xùn)練，力竭標(biāo)準(zhǔn)[6]：經(jīng)過10s后動物仍不能返回水面， 并且撈出后置于平面不能完成翻正反射。 一次力竭各組進(jìn)行上述力竭游泳運動1次；反復(fù)力竭組重復(fù)進(jìn)行上述力竭游泳運動， 每天1次，每周6天，持續(xù)2周。 安靜對照組不運動。

1.3 取材

最后一次力竭運動后即刻、4小時、12小時及24小時不同時相取材，迅速取出心臟，沿心臟矢狀面的方向?qū)⒄麄€心臟用OCT包埋， 液氮驟冷， 全心連續(xù)冰凍切片，光鏡定位心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。 運用激光顯微切割儀（德國LEICA公司生產(chǎn)，型號為Leica6500），分別切割和收集竇房結(jié)細(xì)胞或細(xì)胞團[7]。

1.4 實時熒光定量PCR檢測ICAM-1基因表達(dá)

采用Trizol法提取總RNA，并逆轉(zhuǎn)錄cDNA，存于-20℃?zhèn)溆谩?通過互聯(lián)網(wǎng)搜索Genbank查找目標(biāo)因子ICAM-1和內(nèi)參照β-actin的引物基因序列，應(yīng)用Primer5軟件進(jìn)行引物設(shè)計， 引物擴增目標(biāo)基因片斷長度均小于150 bp， 其PCR產(chǎn)物用2%瓊脂糖凝膠電泳檢測驗證引物可用后，再進(jìn)行熒光定量PCR。 取定量PCR用96孔板， 加入cDNA和引物配制25 μL反應(yīng)體系。 實時定量RT-PCR主要過程：預(yù)變性95℃30 s，PCR反應(yīng)95℃10 s，60℃30 s，40個循環(huán)。 檢測CT值。 設(shè)計的引物由上海生工生物技術(shù)有限公司合成。

表1 基因名稱及引物序列

1.5 免疫熒光檢測ICAM-1蛋白表達(dá)

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)冰凍切片進(jìn)行免疫熒光組織化學(xué)染色， 采用LeicaADMDW活細(xì)胞多維圖成像工作站和LeicaQwin圖像分析系統(tǒng)對目標(biāo)因子ICAM-1蛋白熒光強度進(jìn)行定量， 熒光強度用積分灰度表示(Integrated Optical Density，IOD)， 參考陰性對照標(biāo)本中熒光強度，灰度值在40～130之間為蛋白陽性表達(dá)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

利用SDS2.2軟件對實時定量PCR數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，并導(dǎo)出文件及圖像。利用管家基因?qū)δ康幕虻谋磉_(dá)進(jìn)行校正，得到相對定量結(jié)果（相對數(shù)值）。 結(jié)果用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示， 組間比較采用多因素方差分析，顯著性水平為P < 0.05。

2 結(jié)果

2.1 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)ICAM-1 mRNA表達(dá)

2.1.1 一次力竭運動后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)ICAM-1 mRNA表達(dá)特點

如表2所示， 經(jīng)一次力竭運動后12小時心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)竇房結(jié)ICAM-1 mRNA表達(dá)顯著高于對照組（P <0.05）；房室結(jié)ICAM-1 mRNA表達(dá)各時相組間差異無顯著性；24小時浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA表達(dá)顯著高于對照組（P < 0.01）和其它時相組（P < 0.01）。

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)不同部位ICAM-1 mRNA表達(dá)在一次力竭運動后存有差異。 一次力竭運動后4小時，房室結(jié)和浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA表達(dá)顯著低于竇房結(jié)（P < 0.01）；24小時，浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA表達(dá)顯著高于竇房結(jié)和房室結(jié)（P < 0.01）。

2.1.2 反復(fù)力竭運動后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)ICAM-1 mRNA表達(dá)特點

表2 一次力竭運動后大鼠心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)ICAM-1 mRNA相對表達(dá)量

如表3所示， 反復(fù)力竭運動后即刻、12小時心臟竇房結(jié)ICAM-1 mRNA表達(dá)顯著高于對照組（P < 0.01），4小時和24小時顯著低于即刻組（P < 0.05）、12小時組（P< 0.01）；反復(fù)力竭運動后12小時浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA表達(dá)顯著高于對照組和其他時相組（P<0.01）。

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)不同部位ICAM-1 mRNA表達(dá)在反復(fù)力竭游泳運動后存有差異。 反復(fù)力竭運動后即刻房室結(jié)和浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA表達(dá)顯著低于竇房結(jié)（P < 0.01）；反復(fù)力竭運動后4小時浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA表達(dá)明顯低于房室結(jié)（P < 0.05）；反復(fù)力竭運動后24小時浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA相對表達(dá)顯著低于房室結(jié)（P < 0.01）。

2.1.3 不同力竭運動后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)ICAM-1 mRNA表達(dá)特點

2.1.3.1 竇房結(jié)ICAM-1 mRNA表達(dá)特點

如表2、表3、圖1所示，兩種力竭運動后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)竇房結(jié)ICAM-1 mRNA相對表達(dá)各時相組間無顯著差異。

表3 反復(fù)力竭運動后大鼠心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)ICAM-1 mRNA相對表達(dá)量

圖1 不同力竭運動后大鼠竇房結(jié)ICAM-1 mRNA相對表達(dá)量

2.1.3.2 房室結(jié)ICAM-1 mRNA表達(dá)特點

如表2、 表3、 圖2所示， 反復(fù)力竭后4小時房室結(jié)ICAM-1 mRNA相對表達(dá)顯著高于一次力竭 （P < 0.05）， 反復(fù)力竭后12小時房室結(jié)ICAM-1 mRNA表達(dá)顯著低于一次力竭后（P < 0.01），其它時相組間無明顯差異。

圖2 不同力竭運動后大鼠房室結(jié)ICAM-1 mRNA相對表達(dá)量

2.1.3.3 浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA表達(dá)特點

如表2、表3、圖3所示，反復(fù)力竭后24小時浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA相對表達(dá)顯著低于一次力竭組（P< 0.05）。 其它時相組間無明顯差異。

圖3 不同力竭運動后大鼠浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA相對表達(dá)量

2.2 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)ICAM-1蛋白表達(dá)結(jié)果

2.2.1 一次力竭運動后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)ICAM-1蛋白表達(dá)特點

如表4所示， 一次力竭運動后4小時心臟竇房結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)顯著高于對照組 （P < 0.01），12小時顯著高于對照組和其它各運動組 （P < 0.01）。 房室結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)在一次力竭運動后12小時顯著高于對照組和其它各運動組 （P < 0.01）。 浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)在一次力竭運動后24小時顯著高于對照組和其它各運動組（P < 0.01）。

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)不同部位在一次力竭游泳運動后存有差異。其中，一次力竭運動后即刻竇房結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)顯著高于房室結(jié)（P < 0.01），浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)明顯高于房室結(jié)（P<0.05）。 一次力竭運動后4小時房室結(jié)和浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)顯著低于于竇房結(jié) （P < 0.01）。 一次力竭運動后12小時房室結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)顯著高于竇房結(jié)（P < 0.01），浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)又顯著低于竇房結(jié)（P<0.01）。 一次力竭運動后24小時浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)顯著高于竇房結(jié)和房室結(jié)（P<0.01）。

表4 一次力竭運動后大鼠ICAM-1蛋白表達(dá)總灰度值

表5 反復(fù)力竭運動后大鼠ICAM-1蛋白表達(dá)總灰度值

2.2.2 反復(fù)力竭運動后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)ICAM-1蛋白表達(dá)特點

如表5所示，與對照組相比，反復(fù)力竭運動后即刻、4小時和24小時浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)明顯降低（P＜0.01，P＜0.05）。與即刻組相比，運動后12小時竇房結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)明顯升高（P＜0.01），而24小時組和對照組明顯較低（P＜0.05，P＜0.01）。同時，反復(fù)力竭對照組、4小時、12小時及24小時房室結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)均高于即刻組（P＜0.01），與12小時組相比，對照組、運動后4小時和24小時竇房結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)明顯較低（P＜0.01）， 同時運動后即刻、4小時和24小時浦肯野氏纖維也顯著低于12小時組（P＜0.01）。

心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)不同部位在反復(fù)力竭游泳運動后存有差異。 其中反復(fù)力竭運動后即刻和12小時房室結(jié)和浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)顯著低于竇房結(jié)（P＜0.01）。

2.2.3 不同力竭運動后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)ICAM-1蛋白表達(dá)特點

2.2.3.1 竇房結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)特點

如表4、表5、圖4所示，一次力竭運動后心臟竇房結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)與反復(fù)力竭運動一致，各組間無明顯差異。

2.2.3.2 心臟房室結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)特點

如表4、表5、圖5所示，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)房室結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)在反復(fù)力竭后即刻和12小時均顯著低于一次力竭（P < 0.01），反復(fù)力竭后4小時顯著高于一次力竭（P < 0.01）。 其它時相組間比較無明顯差異。

圖4 不同力竭運動后大鼠竇房結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)總灰度值

圖5 兩種不同力竭運動后大鼠房室結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)總灰度值變化情況

2.2.3.3 浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)特點

如表4、表5、圖6所示，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)在反復(fù)力竭后24小時顯著低于一次力竭（P < 0.01）。 其它時相組間比較無明顯差異。

圖6 不同力竭運動后大鼠浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)總灰度值變化情況

3 討論

ICAM-1是一種淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原（LFA-1）的配體（克隆號CD54），屬粘附分子免疫球蛋白超家族類單鏈糖蛋白。 ICAM-1在體內(nèi)分布廣泛，包括心肌細(xì)胞、各種上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等。而ICAM-1的配體為LFA-1，屬于整合素家族的跨膜糖蛋白， 主要分布于中性粒細(xì)胞（PMN）、自然殺傷細(xì)胞（NK）及T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞表面。ICAM-1通過與LFA-1結(jié)合參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞免疫、微血管損害、血栓形成及缺血再灌注損傷等病理過程。 在缺氧/復(fù)氧對心肌細(xì)胞與PMN粘附效應(yīng)的影響及ICAM-1和LFA-1在PMN介導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷中作用研究中發(fā)現(xiàn)，缺氧/復(fù)氧使心肌細(xì)胞與PMN粘附效應(yīng)增加，心肌細(xì)胞損傷加重，ICAM-1和LFA-1參與這一過程[7]。 研究表明，ICAM-1的異常表達(dá)與心肌損傷、心功能衰竭、心臟移植排斥等多種心血管疾病的發(fā)病及治療有關(guān)[10]。高血壓左室肥厚時心肌中ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)水平及巨噬細(xì)胞浸潤顯著增加，提示心肌ICAM-1過度表達(dá)及其介導(dǎo)的炎性細(xì)胞浸潤參與了高血壓左室肥厚的發(fā)病過程[4，5]。 用ICAM-1基因敲除鼠心肌缺血再灌注時心肌損傷程度明顯減輕；ICAM-1基因陰性鼠重新轉(zhuǎn)染ICAM-1基因后再進(jìn)行缺血再灌注實驗，其心肌損傷程度明顯加重，用ICAM-1單克隆抗體則可以減輕缺血再灌注造成的心肌損害[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，一次力竭運動后心臟竇房結(jié)、房室結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)在運動后12小時達(dá)峰值， 隨后下降；浦肯野氏纖維在運動后24小時達(dá)峰值， 而反復(fù)力竭運動后傳導(dǎo)系統(tǒng)竇房結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)在運動后即刻和12小時出現(xiàn)兩次波峰，房室結(jié)ICAM-1蛋白表達(dá)運動后即刻有所下降， 之后呈上升趨勢； 浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)4小時后開始上升，12小時達(dá)峰值，之后呈下降趨勢。其中，心臟竇房結(jié)炎癥因子增高幅度大且持續(xù)時間長，可能導(dǎo)致的細(xì)胞損傷更加嚴(yán)重，易誘發(fā)病態(tài)竇房結(jié)綜合征[11]。 研究表明在正常情況下，心肌細(xì)胞表面的ICAM-1表達(dá)量較低； 但在某些病理情況下，TNF、IL-1等[14，15]細(xì)胞因子和脂多糖等可介導(dǎo)心肌細(xì)胞ICAM-1表達(dá)增強， 血管內(nèi)PMN通過其LFA-1與VEC上的ICAM-1結(jié)合，從而相互粘附。 粘附一旦發(fā)生，即可通過多種機制損傷組織。 一次力竭運動后房室結(jié)ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)出現(xiàn)兩個峰值，且逐漸升高。 分析與力竭運動后TNF、IL-1等細(xì)胞因子和脂多糖等介導(dǎo)心肌細(xì)胞ICAM-1表達(dá)增強有關(guān)[11]，ICAM-1升高，通過與LFA-1結(jié)合，粘附一旦發(fā)生，即可通過多種機制損傷房室結(jié)細(xì)胞。反復(fù)力竭后運動后，可能由于房室結(jié)細(xì)胞對反復(fù)力竭運動的適應(yīng)， 房室結(jié)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)相對較輕。 本研究發(fā)現(xiàn)，一次力竭運動后，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)呈上升趨勢，可能與一次力竭運動后TNF、IL-1等細(xì)胞因子介導(dǎo)心肌細(xì)胞ICAM-1表達(dá)增強有關(guān)[11]。 ICAM-1升高，且運動后24小時ICAM-1表達(dá)顯著高于對照組和其它各運動組，一旦發(fā)生粘附反應(yīng)， 即可通過多種機制損傷心臟浦肯野氏纖維。 反復(fù)力竭運動后浦肯野氏纖維ICAM-1蛋白表達(dá)4小時開始上升，12小時達(dá)峰值， 且運動后12小時顯著高于對照組和其他各運動組， 使浦肯野氏纖維損傷更嚴(yán)重，室性心律失常的發(fā)生率可能會更高，因而，力竭運動后心臟浦肯野氏纖維ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)的升高，使浦肯野氏纖維結(jié)構(gòu)和功能受損，影響正常心律的室內(nèi)傳導(dǎo)，形成運動性室性心律失常發(fā)生的基礎(chǔ)。

總之， 力竭運動后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)各部位炎性因子ICAM-1在mRNA和蛋白水平大量表達(dá)， 很可能繼發(fā)傳導(dǎo)系統(tǒng)炎性細(xì)胞浸潤，細(xì)胞間質(zhì)增殖乃至纖維化，成為運動性心律失常發(fā)生的重要機制之一。

4 小結(jié)

4.1 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)不同部位ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)的時相規(guī)律各異， 但心臟竇房結(jié)炎癥因子增高幅度較大，持續(xù)時間較長。

4.2 力竭運動后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)各部位炎性因子ICAM-1在mRNA和蛋白水平表達(dá)增加可能繼發(fā)傳導(dǎo)系統(tǒng)炎性反應(yīng)， 是構(gòu)成運動性心肌損傷與心律失常發(fā)生的機制之一。

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