吳忠勇，康福新，王小智

(海南省農(nóng)墾總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南?？?70311)

·短篇報道·

厄洛替尼致間質(zhì)性肺病一例

吳忠勇，康福新，王小智

(海南省農(nóng)墾總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南?？?70311)

厄洛替尼；間質(zhì)性肺病

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2015.12.0669

藥源性間質(zhì)性肺疾病(Interstitial lung diseases，ILD)是指藥物引起的一組以間質(zhì)性肺炎和肺纖維化為特征的疾病，口服和胃腸外給藥均可引起?，F(xiàn)已知有450多種藥物可引起ILD，包括細胞和非細胞毒藥物。藥源性IDL的起病時間和方式不同，既可表現(xiàn)為用藥數(shù)天后出現(xiàn)明顯臨床癥狀的急性或亞急性起病，也可表現(xiàn)為用藥數(shù)周后出現(xiàn)慢性隱匿起病，并逐漸進展至呼吸衰竭，發(fā)現(xiàn)此病時已屬不可逆轉(zhuǎn)階段。厄洛替尼2004年被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于至少1種化療方案治療失敗的局限性進展期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌?，F(xiàn)將我科發(fā)現(xiàn)厄洛替尼治療肺癌致間質(zhì)性肺病1例報道如下：

1 病例簡介

患者，男性，81歲，因“右胸部隱痛伴咳嗽20余天”于2013年7月26日入住腫瘤內(nèi)科。否認吸煙史，既往有高血壓疾病10多年，長期服用硝苯地平緩釋片控制血壓。此次入院查體：體溫37.3℃，心率76次/min，呼吸21次/min，血壓161/84 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。神清，自主體位，查體合作。聽診右下肺呼吸音稍弱，未聞及明顯干濕性啰音。2013年7月27日行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查考慮中央型肺癌并右肺下葉阻塞性炎癥，縱膈內(nèi)多發(fā)小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(見圖1A、1B)。2013年8月1日肺部活檢結(jié)果(右肺支氣管)：中分化磷狀細胞癌。病人拒絕放、化療，并于2013年8月13日始口服厄洛替尼(150 mg/d)治療，服藥第2天開始出現(xiàn)低熱、納差、惡心及皮膚瘙癢，逐漸加重伴嘔吐、腹瀉和呼吸困難。服藥第8天因不能耐受藥物反應(yīng)停藥治療。2013年8月20日患者在輸普通液體時出現(xiàn)心率增快、呼吸急促、胸悶及血氧飽和度下降?？紤]急性肺水腫，給予吸氧、強心、利尿等治療未見好轉(zhuǎn)。急查血氣分析：血液酸堿度7.389，二氧化碳分壓35.7 mmHg，氧分壓59.3 mmHg，氧飽和度90.7%。剩余堿-3.2 mmol/L，實際碳酸氫根1.1 mmol/L，考慮急性呼吸衰竭，繼后轉(zhuǎn)入重癥加強護理病房(ICU)。轉(zhuǎn)入ICU時患者神清，呼吸窘迫，體溫37.5℃，呼吸35次/min，心率135次/min，血壓167/82 mmHg，指末血氧飽和度64%(高流量面罩吸氧)。立即給予氣管插管、機械通氣及纖維支氣管鏡檢查(鏡下見右中段氣管新生物，未見分泌物)，但患者潮氣量偏低、血氣氧合指數(shù)低，考慮感染加重所致急性呼吸窘迫綜合征，再給予鎮(zhèn)靜、肺復(fù)張、高呼氣末正壓通氣(PEEP)機械通氣及使用多種廣譜抗生素(亞胺培南西司他丁+萬古霉素+米卡芬凈)聯(lián)合抗感染、甲潑尼龍琥珀酸鈉靜注等綜合治療，且行多次血痰尿培養(yǎng)未見細菌生長。經(jīng)上述綜合治療后患者病情及氧合較前改善。2013年8月23日復(fù)查胸部CT檢查提示雙肺部感染較前增多(見圖1C、1D)。2013年8月26日給予停機拔管及停用激素，但患者氣促加重及氧合指數(shù)低下。并于2013年8月27日再予氣管插管、機械通氣及激素治療，病情及氧合改善。2013年9月2日再次成功停機拔管，并于次日轉(zhuǎn)呼吸內(nèi)科繼續(xù)給予抗感染、激素等綜合治療，但患者再次出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、氣促及指末血氧飽和度下降，給予無創(chuàng)機械通氣無效，并于2013年9月6日再次轉(zhuǎn)入ICU給予氣管插管、機械通氣、抗感染、激素等對癥治療，但患者病情逐漸加重。動態(tài)復(fù)查胸片(見圖2)提示肺部滲出增多，動態(tài)監(jiān)測血氣分析提示氧合下降、二氧化碳潴留持續(xù)升高及出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征，病情持續(xù)惡化，經(jīng)搶救無效，并于2013年9月22日放棄治療。

圖1 CT圖

圖2 X光片

2 討論

厄洛替尼(特羅凱)是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，可通過阻斷EGFR介導(dǎo)的增殖和抗凋亡信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用。臨床上可單藥用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一線后治療。此類藥物一般耐受性好，不良反應(yīng)較少，常見的不良反應(yīng)為痤瘡樣皮疹、腹瀉，嚴重的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺病(ILD)。目前它被認為是一種有較好安全性的藥物，皮疹或腹瀉發(fā)生率僅分別為9%和6%[1]。本例患者亦同時合并皮疹和腹瀉。厄洛替尼的相關(guān)肺毒性較少見，臨床報告的肺毒性主要表現(xiàn)為間質(zhì)肺疾病，近年相關(guān)報道其發(fā)生率在0.4%～5.8%[2]。癥狀開始時間據(jù)報道在厄洛替尼治療開始后5 d至超過9個月不等，中位時間為39 d[1]。本例報道癥狀出現(xiàn)時間為5 d，表現(xiàn)為呼吸困難、發(fā)熱，影像學(xué)表現(xiàn)為新出現(xiàn)的雙肺彌漫間質(zhì)改變。2006年，日本首次報道使用吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的ILD發(fā)生率為1.7%，其中1/3致死[3]，但在美國、歐洲、澳大利亞，ILD的發(fā)生率僅為0.3%[4]。目前，酪氨酸激酶抑制劑導(dǎo)致ILD的原因還不十分清楚。目前日本的相關(guān)研究顯示，患者原有肺纖維化疾病、吸煙、身體狀況差、放化療、應(yīng)用EGFR-TKI是ILD的獨立危險因素[5]。

本例患者為老年男性，入院經(jīng)活檢確診肺癌，未行放化療治療，選用口服厄洛替尼治療。治療1周后患者出現(xiàn)皮疹、嘔吐、腹瀉，繼后出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶、氣促、呼吸困難，行C反應(yīng)蛋白及白細胞檢查結(jié)果均升高，動態(tài)肺部CT檢查呈現(xiàn)短時間內(nèi)出現(xiàn)廣泛磨玻璃改變，動態(tài)監(jiān)測氧合指數(shù)差及頑固性低氧血癥，但多次腦鈉尿肽、降鈣素原結(jié)果正常及多次血痰尿培養(yǎng)未見細菌生長，可排除心功能衰竭及肺部感染性疾病。結(jié)合病史考慮間質(zhì)性肺病，給予糖皮質(zhì)激素治療好轉(zhuǎn)，停用激素后病情反復(fù)并逐漸加重，經(jīng)搶救無效放棄治療?；颊卟∏榉磸?fù)發(fā)作與對此病的認識不知，未能及時大劑量激素沖擊治療有關(guān)。

因此，筆者建議在使用此類藥物過程中應(yīng)嚴密觀察臨床癥狀及動態(tài)監(jiān)測胸部X線及CT變化，開始用藥時最好每周檢查胸片或胸部CT一次，以便早發(fā)現(xiàn)病變，及時早停藥和及早糖皮質(zhì)激素治療，以挽救患者生命。藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的診斷需依靠新出現(xiàn)的呼吸困難、低氧血癥等呼吸系統(tǒng)癥狀和動態(tài)影像學(xué)改變，且須排除其他潛在的疾病，如充血性心功能衰竭、感染、癌性淋巴管炎等。若條件許可，可進行病理檢查確診間質(zhì)性肺疾病。在本文報道病例的治療中，我們亦充分體會到這一不良事件治療的復(fù)雜性。因此，雖然厄洛替尼導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病概率低，但是由于其具有潛在的高度危險性，故臨床醫(yī)生有必要對這一毒副反應(yīng)提高警惕。

[1]Cohen MH，Johnson JR，Chen YF，ct a1.FDA drug approval summary：erlotinib(Tarceva)tablets[J].Oncologist,2005,10(7)∶46l-466.

[2]Masahiko A,lsamu O,Nobuyuki Y,et a1.Predictive factors for interstitial lung disease,antitumor response,and survival in non small-cell lung cancer patients treated with Gefitinib[J].Journal of Clinical Oncology,2006,24(16)∶2549-2556.

[3]Cersosimo RJ.Gefitinib∶an adverse effects profile[J].Expert Opin Drug Saf,2006,5(3)∶469-479.

[4]Cohen MH,Williams GA,Sridhara',et a1.FDA drug approval summary∶gefitinib(ZD1839)(Iressa)tablets[J].Oncologist,2003,8(4)∶303-306.

[5]Seto T,Yamamoto N.Interstitial lung disease induced by gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer results of a West Japan Thoracic Oncology Group epidemiological survey (abst)[J].ProcAm Soc Clin Oncol,2004,23∶629.

R563

D

1003—6350（2015）12—1861—03

2014-11-25)

吳忠勇。E-mail：18610349@qq.com