何駿駒，李承晏

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

·循證醫(yī)學(xué)·

亞低溫治療急性缺血性腦卒中Meta分析

何駿駒，李承晏

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

目的系統(tǒng)評價國外亞低溫治療急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke,AIS)安全性和療效。方法計算機(jī)檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Ovid和Medline數(shù)據(jù)庫(均截至2015年1月)，查找所有關(guān)于亞低溫輔助治療急性缺血性腦卒中的隨機(jī)對照試驗(Randomized controlled trial,RCT)的文獻(xiàn)，同時手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。按Cohranne協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價方法進(jìn)行評價，并與國內(nèi)系統(tǒng)評價結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果納入6個隨機(jī)對照試驗(252例患者)，6個試驗進(jìn)行死亡率隨訪，Meta分析結(jié)果顯示亞低溫治療不增加遠(yuǎn)期病死率[RR=1.12，95%CI:0.62～2.05，P=0.70]。6個試驗均報道并發(fā)癥，主要的并發(fā)癥是肺炎[RR=3.30，95%CI:1.48～7.34，P=0.003]，無嚴(yán)重并發(fā)癥。國內(nèi)研究顯示亞低溫治療不增加病死率，但肺炎和心率失常風(fēng)險增加，結(jié)果與本研究基本一致。2個試驗采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損(120例患者)的Meta分析結(jié)果顯示，亞低溫治療未改善患者神經(jīng)功能[WMD=0.78，95%CI:-0.22～1.77，P=0.13]；5個試驗采用mRS量表評估神經(jīng)功能預(yù)后結(jié)局(227例患者)的Meta分析結(jié)果顯示亞低溫未提高患者預(yù)后功能[RR=0.85，95%CI:0.56～1.29，P=0.46]。國內(nèi)研究顯示亞低溫治療可以改善患者神經(jīng)功能預(yù)后。結(jié)論國內(nèi)外Meta分析結(jié)果均提示亞低溫治療不增加遠(yuǎn)期的死亡率，同時不良反應(yīng)較少，但亞低溫治療的有效性存在一定差異，需要進(jìn)一步研究。

亞低溫；缺血性腦卒中；Meta分析

腦卒中的發(fā)病率在逐年上升，現(xiàn)已經(jīng)成為我國致死和致殘的首要原因。缺血性腦卒中占全部腦卒中的60%～80%，目前有RCT證據(jù)證明有效的治療手段只有溶栓、抗血小板治療和卒中單元。溶栓治療時間窗有限(3～4.5 h)，大部分人送達(dá)醫(yī)療機(jī)構(gòu)時已錯過溶栓的最佳時間，抗血小板治療主要是預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)，卒中單元只是同一種整合資源的手段，因此需要尋找其他安全有效的治療方法。

亞低溫治療能有效減少心臟驟停、新生兒缺氧性腦病的死亡率，明顯改善神經(jīng)功能[1-3]。在急性腦外傷和心臟搭橋手術(shù)用亞低溫治療也取得了可喜的療效[4-5]。因此亞低溫在治療缺血性腦卒中領(lǐng)域極具發(fā)展前景。國內(nèi)外開展了一系列亞低溫治療腦卒中的研究，結(jié)論各異，故對亞低溫治療有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)的分析迫在眉睫。國內(nèi)學(xué)者系統(tǒng)性分析普遍認(rèn)為亞低溫治療有效降低AIS患者病死率，改善遠(yuǎn)期神經(jīng)功能缺損，同時并發(fā)癥較少[6-7]。然而近年Stroke雜志發(fā)表多篇隨機(jī)對照試驗[8-9]指出現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅能初步證明亞低溫治療安全性，其有效性缺乏可靠證據(jù)，有待進(jìn)一步驗證。由此可見國內(nèi)外亞低溫研究結(jié)論存在一定的差異，基于此筆者運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法對截至2015年1月已發(fā)表的英文隨機(jī)對照實驗進(jìn)行有效性和安全性的系統(tǒng)性分析，并將分析結(jié)果與國內(nèi)Meta分析進(jìn)行橫向比較，為臨床決策提供參考，報道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過電子檢索檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Ovid和Medline數(shù)據(jù)庫。檢索時間為自建庫以來至2015年1月的文獻(xiàn)，語種為英文。我們采用PICOS原則(Participants，Intervention，Comparison，Outcome，and Study Design)確定檢索詞：[strokeOR "Stroke"[Mesh]AND “[hypothermia”O(jiān)R"Hypothermia"[Mesh]AND[Randomized Controlled Trial-[Publication Type]OR"Randomized Controlled Trials as topic"[Mesh]]OR Controlled Clinical Trial]。為盡量避免漏查文獻(xiàn)，采用網(wǎng)上檢索及手工檢索相結(jié)合的方法，對所檢索的文獻(xiàn)中提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者聯(lián)系獲取，以盡量增加納入文獻(xiàn)資料。由2名評價員獨(dú)立進(jìn)行檢索，如遇不一致經(jīng)討論確定。最終納入6個RCT[8-13]。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)已發(fā)表隨機(jī)對照試驗，語種為英文；(2)患者類型：成年急性缺血性腦卒中患者，符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI證實，并排除出血；(3)干預(yù)措施：試驗組采用亞低溫治療，余下治療措施與對照組一致。(4)補(bǔ)充數(shù)據(jù)后重新發(fā)表的同一題材文獻(xiàn)，納入最新發(fā)表的文獻(xiàn)研究結(jié)果。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)試驗組與對照組干預(yù)措施不同；(2)發(fā)表類型為“綜述”、“信件”、“評論”、“社論”和“病例報告”的文章排除；(3)樣本相關(guān)數(shù)據(jù)不全(4)重復(fù)發(fā)表

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：隨訪期末(至少隨訪一個月)的病死率。次要結(jié)局指標(biāo)：①治療結(jié)束或隨訪期期末神經(jīng)功能缺損變化或改善情況，使用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)和改良Rankin評分量表(Modified Rankin Scale，mRs)。②不良事件：肺炎、心動過緩、卒中后出血、房顫和深靜脈血栓等，評估至少出現(xiàn)一個上述不良事件的人數(shù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1版[14]中RCT試驗偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，其具體內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生，②分配方案隱藏，③是否采用盲法，④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，⑤有無選擇性報告研究結(jié)果，⑥無其他偏倚來源；“Low risk”表示低偏倚風(fēng)險，“High risk”表示高偏倚風(fēng)險，“Unclear risk”表示文獻(xiàn)對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。

1.4 資料提取 由2名經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的評價員獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取，然后交叉核對，若遇爭議經(jīng)討論解決。提取內(nèi)容包括研究對象的基本資料，研究條件，干預(yù)內(nèi)容包括(亞低溫治療核心溫度，起病至達(dá)核心溫度時間，亞低溫治療持續(xù)時間)，結(jié)局指標(biāo)，隨訪時間，病例退出原因和詳細(xì)報告，涉及多組研究的RCT時，僅取與本文相關(guān)的試驗組和對照組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.0軟件進(jìn)行Meta分析。首先通過I2檢驗對同類研究的異質(zhì)性進(jìn)行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究之間異質(zhì)性可能性小，使用固定效應(yīng)模型；反之P＜0.05，I2＞50%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。分類變量采用相對危險度(RR)作為分析統(tǒng)計量，定量資料采用均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進(jìn)行分析并計算95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)。通過亞組分析和敏感性分析尋找異質(zhì)性可能的原因，根據(jù)核心溫度(32℃～33.9℃和34℃～35.5℃)，起病至達(dá)到核心溫度的時間(≤12 h和＞12 h)和亞低溫治療持續(xù)時間(≤24 h和＞24 h)進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入研究特征 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)280篇，全部為英文文獻(xiàn)。經(jīng)閱讀文題和(或)摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的246篇。然后閱讀全文和質(zhì)量評價34篇后，進(jìn)一步剔除重復(fù)發(fā)表、交叉的和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)27篇，并排除了資料數(shù)據(jù)不全的1篇，最終納入6文獻(xiàn)[8-13]進(jìn)行Meta分析。納入研究一般情況和基線特征詳見表1和表2。文獻(xiàn)篩選流程，見圖1。

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的的偏倚風(fēng)險評價 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，納入的6個研究基線具有可比性，6項RCT均提及“隨機(jī)”，其中2項RCT采用編號信封法，另外2項RCT采用計算機(jī)隨機(jī)生成序列，余下其中1項RCT未報道分配方案。4個RCT采用了分配隱藏，余下2項RCT未進(jìn)行具體分配方案描述。在盲法方面，僅有1個RCT采用了患者和治療者雙盲，其余盲法實施方案均未行詳述；2個RCT報道了評價者盲法，其余4個RCT未提供評價者盲法實施信息。數(shù)據(jù)完整報道方面，4個 RCT報道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，2個RCT文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整性稍差。選擇性報道方面，4個RCT對選擇性報道的描述清楚詳實，余下2個RCT選擇性報道不清。具體的偏倚風(fēng)險評估詳見圖2和圖3。

2.3 安全性及療效分析

2.3.1 病死率 6個隨機(jī)對照試驗中4個對照試驗進(jìn)行3個月隨訪，1個試驗隨訪6個月，僅1個試驗隨訪1個月。每個試驗均詳細(xì)報道試驗期間病死人數(shù)和原因。結(jié)果顯示亞低溫組和常溫組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.12，95%CI：0.62～2.05；P=0.70)(圖4)按照核心溫度(32℃～33.9℃和34℃～35.5℃)，起病至達(dá)到核心溫度的時間(≤12 h和＞12 h)和亞低溫治療持續(xù)時間(≤24 h和＞24 h)進(jìn)行亞組分析，兩組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 偏倚風(fēng)險比例圖

圖3 偏倚風(fēng)險圖

圖4 病死率森林圖

2.3.2 不良事件 納入試驗均報道了不良事件，5個試驗報道肺炎(發(fā)生率為3.2%～38.9%)，結(jié)果顯示亞低溫組治療增加2.3倍肺炎發(fā)生風(fēng)險(RR= 3.30，95%CI:1.48～7.34；P=0.003)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；3個試驗報道心動過緩，絕大部分發(fā)生在低溫治療期間，復(fù)溫后即可緩解，但結(jié)果示亞低溫治療并不增加心動過緩風(fēng)險(RR=1.48，95%CI:0.92～2.38；P=0.10)；6項RCT均報道卒中后出血轉(zhuǎn)化，其中2個試驗組[10、13]和2個對照組[9、13]各報道一例顱內(nèi)大量出血導(dǎo)致腦疝死亡，結(jié)果顯示兩組出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.13，95%CI:0.66～1.94；P= 0.65)3個報道房顫，結(jié)果示房顫發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.97，95%CI:0.34～2.77；P=0.95)；4個試驗報道深靜脈血栓，結(jié)果示發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.74，95%CI:0.82～9.13；P=0.10)，見圖5。

2.3.3 神經(jīng)功能缺損改善情況 6個隨機(jī)對照試驗中5個可提取神經(jīng)功能評分并進(jìn)行合并分析。5個試驗采用改良Rankin評分，共227例患者，mRS≤2視為神經(jīng)功能預(yù)后良好。Meta分析結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.85，95%CI: 0.56～1.29；P=0.46)(圖7)；對核心溫度(32℃～33.9℃和34℃～35.5℃)，起病至達(dá)到核心溫度的時間(≤12 h和＞12 h)和亞低溫治療持續(xù)時間(≤24 h和＞24 h)進(jìn)行亞組分析，均未發(fā)現(xiàn)明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，具體結(jié)果詳，見圖6。

兩個采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損試驗，共120例患者。Meta分析結(jié)果顯示低溫治療前兩組NIHSS評分基線一致(MD=0.38，95%CI:-0.83～1.59；P=0.54)(圖7)。2個研究均隨訪3個月，亞低溫治療組相比對照組治療后NIHSS評分無明顯改變(MD= 0.78，95%CI：-0.22～1.77；P=0.13)(圖8)。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚 對文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，分別剔除單一研究數(shù)據(jù)后，關(guān)鍵的合并效應(yīng)量RR或MD和CI值未明顯受影響，結(jié)果不變，顯示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。對每個單項分析使用漏斗圖檢驗，未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚(圖9)。

圖5 并發(fā)癥森林圖

圖6 神經(jīng)功能預(yù)后良好(mRS 0-2)森林圖

圖7 治療前NIHSS評分

圖8 治療后NIHSS評分

圖9 病死率funnel漏斗圖

3 討 論

大量的動物試驗已證明亞低溫治療缺血性卒中有效，它能有效的減少梗死灶的體積，從而減輕神經(jīng)功能的缺損[15]。臨床觀察提示亞低溫治療腦梗死有效[16-17]。但目前仍缺乏大樣本的隨機(jī)對照試驗。為確定亞低溫治療缺血性卒中的療效和安全性，總結(jié)分析國外現(xiàn)有的高質(zhì)量臨床試驗，以及比較國內(nèi)外亞低溫研究的差異，我們對國外亞低溫治療缺血性卒中臨床試驗的進(jìn)行Meta分析，符合我們納入標(biāo)準(zhǔn)的共6個臨床試驗。

隨訪期末的病死率是本系統(tǒng)評價的主要療效指標(biāo)，納入研究的6個對照試驗中，4個試驗進(jìn)行3個月的隨訪，1個進(jìn)行6個月的隨訪，僅1個試驗隨訪1個月，各組的病死率分別為27%[10]、21%[8]、11.8%[13]、0%[9]、8.3%[11]和12.9%[12]。死亡原因包括：大面積腦梗、急性心梗、心跳驟停、肺栓塞、多器官衰竭和嚴(yán)重的肺部感染。Els等[11]研究中全部納入大面積腦梗死患者，其死亡率仍較低，其患者均接受偏側(cè)顱骨切除術(shù)和較短的隨訪時間(1個月)可能是病死率較低的主要原因。對不同亞低溫治療參數(shù)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示亞低溫組與常溫組病死率無明顯差異。結(jié)果與許曉宇等[18]研究基本一致。

亞低溫治療主要不良事件包括肺炎、心動過緩、卒中后出血轉(zhuǎn)化、房顫和下肢深靜脈血栓形成。肺炎(3.2%～38.9%)主要發(fā)生在低溫治療后數(shù)天內(nèi)，隨訪期末均未發(fā)現(xiàn)肺炎患者，抗生素治療有效。絕大部分心動過緩(8.3%～66.7%)出現(xiàn)在低溫治療期間，復(fù)溫后心率恢復(fù)正常，試驗組與對照組心動過緩的發(fā)病率并無明顯差異。卒中后出血轉(zhuǎn)化(0～32.1%)是缺血性卒中后常見的并發(fā)癥之一，5項試驗采用溶栓合并亞低溫治療，其溶栓后出血的風(fēng)險增大，對照組出血率為0～26.7%，顱內(nèi)出血導(dǎo)致死亡共5例，試驗組3例，對照組2例，試驗組與對照組發(fā)病率無明顯差異。僅一項研究血管內(nèi)降溫治療對照試驗[12]發(fā)現(xiàn)一例新發(fā)房顫(5.6%)，對照組同時發(fā)現(xiàn)1/3的患者存在心動過速。3個開放對照試驗報告下肢靜脈血栓形成(3.2%～14.2%)，推測可能與血管內(nèi)降溫導(dǎo)管植入術(shù)和長期臥床等有關(guān)。徐曉宇等[18]指出亞低溫治療增加肺炎和心率失常的風(fēng)險，喻敏等[7]研究結(jié)果顯示亞低溫不增加肺炎發(fā)病率，其兩項研究均未對亞低溫常見并發(fā)癥進(jìn)行詳細(xì)分析，本Meta分析結(jié)果顯示亞低溫治療不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用安全。

5個隨機(jī)對照試驗采用改良mRS量表，2個試驗采用NIHSS評分綜合評價神經(jīng)功能的預(yù)后，改良mRS量表評估神經(jīng)功能試驗同質(zhì)性好(I2=0%)，總共227例患者，分析顯示亞低溫治療未改善患者神經(jīng)功能，亞低溫治療未能改善患者神經(jīng)功能預(yù)后。管玉華等[6]研究認(rèn)為亞低溫治療顯著改善患者預(yù)后。根據(jù)不同亞低溫參數(shù)對預(yù)后影響的亞組分析，橫向比較了不同亞低溫亞組對神經(jīng)預(yù)后的影響，未發(fā)現(xiàn)最佳的亞低溫治療方案，同時納入的受試者較少可能影響結(jié)論的可靠性。需要開展大樣本的多中心的研究進(jìn)一步驗證亞低溫治療的有效性。

本文研究結(jié)果與近年國內(nèi)系統(tǒng)分析結(jié)果存在一些相同和不同點(diǎn)。相同點(diǎn)如下：(1)國內(nèi)外研究結(jié)果均證實亞低溫治療不增加患者遠(yuǎn)期病死率；(2)亞低溫治療不良反應(yīng)較少，臨床應(yīng)用安全。不同點(diǎn)有：(1)國內(nèi)研究全部納入中文文獻(xiàn)，受試者是中國人。本文全部納入外文文獻(xiàn)，試驗對象非國人，因此存在人種和地域差異；(2)Meta分析的關(guān)鍵在于獲取最佳證據(jù)，國內(nèi)管玉華等[6]和喻敏等[7]采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)評價文獻(xiàn)質(zhì)量，Jadad評分低于4分，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，以上兩個研究均未剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量混雜，使其結(jié)果可靠性降低。許曉宇等[18]未對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，也使得其研究結(jié)果可靠性下降。本文本文采用Cochrane系統(tǒng)評價中RCT質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格控制文獻(xiàn)質(zhì)量，結(jié)論可靠性更高；(3)國外研究采用mRS量表和NIHSS評分評價亞低溫治療有效性，結(jié)果顯示未能有效改善神經(jīng)功能預(yù)后，管玉華等[6]采用神經(jīng)功能缺損評分(NDS)評價，顯示亞低溫組評分減少5.91，預(yù)后改善顯著。因此亞低溫治療有效性結(jié)論國內(nèi)外仍存在差異，仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，國內(nèi)外Meta分析均顯示亞低溫治療不增加患者死亡率，同時不良反應(yīng)較少，但亞低溫治療有效性結(jié)論仍存在差異，需要進(jìn)一步研究。

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Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke:a meta-analysis.

HE Jun-ju,LI Cheng-yan.Department of Neurology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo assess the safty and efficacy of therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke.MethodsWe collected randomized controlled trials(RCTs),which compared therapeutic hypothermia with normothermia in patients with acute ischemic stroke,by searching Cochrane Library,PubMed,Ovid and Medline database (from inception to January 2015).The references of the included RCTs were also searched by hand.Meta-analysis was conducted based on the method recommended by the Cochrane Collaboration,and the results were compared to those of domestic systematic evaluation.ResultsA total of six RCTs involving 252 patients were eligible for meta-analysis,in which all patients accepted long term follow-up of mortality.Meta-analysis showed that therapeutic hypothermia did not result in increased long-term mortality rate[RR=1.12,95%CI:0.62～2.05,P=0.70].Adverse complications were reported in all the 6 RCTs,with pneumonia as the most common complication[RR=3.30,95%CI:1.48～7.34,P= 0.003].However,no severe adverse events were reported.Domestic studies showed no increase of mortality in hypothermia,but the risk of pneumonia and arrhythmias would be enhanced,which were consistent with our study.Meta-analysis of 2 RCTs(n=120),in which neurological deficits were assessed by NIHSS,demonstrated that hypothermia resulted in no improvement in neurological function[WMD=0.78,95%CI:-0.22～1.77,P=0.13].Meta-analysis of 5 RCTs(n=227),in which prognosis of neurological function were assessed by mRS,showed that hypothermia resulted in no significant improvement in the prognosis[RR=0.85,95%CI:0.56～1.29,P=0.46].Domestic studies indicated that hypothermia could improve neurological outcome in acute ischemic stroke.ConclusionOverseas and domestic studies all indicates that therapeutic hypothermia does not increase long-term mortality,with less adverse complications.However,further study is needed to confirm the efficacy of therapeutic hypothermia for neurological protection.

Hypothermia;Acute ischemic stroke;Meta-analysis

R743.3

A

1003—6350（2015）23—3563—07

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1289

2015-06-09)

李承晏。E-mail：lcy@medmail.com.cn