馬文敏，陳孟循，吳雅琴，司徒艷球

(佛山市婦幼保健院生殖中心，廣東 佛山 528000)

IVF/ICSI后卵巢過度刺激綜合征患者宮內(nèi)外復(fù)合妊娠的診治

馬文敏，陳孟循，吳雅琴，司徒艷球

(佛山市婦幼保健院生殖中心，廣東 佛山 528000)

目的探討體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)后卵巢過度刺激綜合征(OHSS)患者宮內(nèi)外復(fù)合妊娠(HP)的診斷與治療。方法對我院IVF/ICSI-ET后OHSS患者發(fā)生HP的6例病例進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果IVF/ICSI-ET術(shù)后，OHSS患者HP發(fā)生率為2.0%(6/305)，其中3例患者為重度OHSS，3例為中度OHSS，1例為腹腔妊娠，5例為輸卵管妊娠。1例患者血紅蛋白70 g/L，血性腹水，一周后才發(fā)現(xiàn)異位妊娠病灶。1例患者因腹痛行腹腔鏡術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)異位妊娠病灶。1例患者孕5及7周兩次B超均未發(fā)現(xiàn)EP，在孕8周才發(fā)現(xiàn)左側(cè)附件包塊。所有患者經(jīng)治療后OHSS癥狀緩解，4例患者足月分娩，2例患者稽留流產(chǎn)。結(jié)論OHSS因腹水及增大卵巢干擾，HP容易誤診或延誤診斷，孕6～7周時(shí)常規(guī)行陰道B超檢查，并在1～2周后復(fù)查以免漏診。一旦IVF/ICSI-ET后OHSS患者發(fā)現(xiàn)HP，應(yīng)及時(shí)手術(shù)治療。

卵巢過度刺激綜合征；宮內(nèi)外復(fù)合妊娠；體外受精-胚胎移植

宮內(nèi)外復(fù)合妊娠(Heterotopic pregnancy，HP)就是宮內(nèi)外同時(shí)妊娠。自然妊娠中其發(fā)生率非常低，約1/30 000[1]。近年來，隨著體外受精-胚胎移植(In vitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET)技術(shù)的發(fā)展，HP的發(fā)生率迅速上升至1%[2]。IVF-ET后中重度卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)病率為2.0%[3]。OHSS患者發(fā)生HP可能性低，但早期診斷困難，延誤最佳治療時(shí)機(jī)，甚至導(dǎo)致異位妊娠破裂大出血，危及孕婦生命。并且通過IVF或者卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(Intracytoplasmic sperm injection，ICSI)獲得妊娠的婦女希望在去除異位妊娠(Ectopic pregnancy，EP)的同時(shí)保住宮內(nèi)妊娠。現(xiàn)對我中心IVF/ICSI-ET后OHSS患者發(fā)生HP的6例病例進(jìn)行回顧性分析，探討如何及早診斷和治療OHSS合并HP。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月至2013年12月在我院生殖中心接受IVF/ICSI助孕獲臨床妊娠并發(fā)生中重度OHSS患者共305例，其中HP患者6例，OHSS患者的HP發(fā)生率為2.0%(6/305)，非OHSS妊娠患者2 256例，HP 20例，HP發(fā)生率為0.89%(20/2 256)。6例OHSS合并HP患者年齡24～33歲，平均27.5歲，不孕年限1～9年，平均3.5年。平均基礎(chǔ)竇卵泡17.3個(gè)(14～20個(gè))，平均獲卵數(shù)19個(gè)(13～26個(gè))。6例患者均為繼發(fā)不孕，異位妊娠病史者3例，輸卵管操作史4例，全部有輸卵管因素性不孕。

1.2 方法

1.2.1 超排卵方案 6例患者均采用常規(guī)長方案。于注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)后34～36 h在B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵，5例受精方式為IVF，1例為ICS I，取卵后體外培養(yǎng)3 d，進(jìn)行胚胎移植。6例均移植胚胎2個(gè)。

1.2.2 妊娠的確定 ET后2周查血β-HCG，陽性者于ET后4周行B超檢查，有孕囊及卵黃囊者診斷為臨床妊娠，并確定妊娠位置和數(shù)目，若患者出現(xiàn)陰道流血、腹痛等不適則適當(dāng)提前行B超檢查。

1.2.3 OHSS分類 采用中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)組“多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識”附件中OHSS分類方法進(jìn)行分類[4]。

2 結(jié)果

6例患者均入院治療，3例為重度OHSS，3例為中度OHSS，給予白蛋白、右旋糖酐等糾正低血容量和電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂治療，3例重度OHSS患者給予放腹水治療，經(jīng)過治療后OHSS癥狀緩解。

6例患者中輸卵管妊娠5例，腹腔妊娠1例。2例患者無EP特異癥狀，2例有陰道流血，1例出現(xiàn)Hb下降，血性腹水(例1)，1例出現(xiàn)劇烈腹痛(例3)。5例患者在孕4～5周時(shí)行B超檢查，僅見宮內(nèi)類孕囊或者孕囊，未見EP。ET后14 d，HCG平均水平為363.7 IU/L (183.3～629.2 IU/L)，ET后21 d，HCG平均水平為4 668.0 IU/L(1 445.7～9 691.8 IU/L)，移植后21 d與14 d HCG比值(HCG 21 d/14 d)為11.8倍(6.0～16.0倍)，其中稽留流產(chǎn)的2例患者的HCG 21 d/14 d分別是6.0倍和7.3倍，而足月分娩的HCG 21 d/14 d平均為14.4倍，分別為16.0倍、11.7倍、14.7倍和15.4倍，見表1。

表1 6例OHSS合并HP患者的情況

例1患者孕7周時(shí)因腹脹加重入院，診斷為“OHSS”住院，查血紅蛋白70 g/L，穿刺抽出血性腹水，婦科B超未發(fā)現(xiàn)異位妊娠病灶，擬“宮內(nèi)外復(fù)合妊娠？增大卵巢卵巢破裂？”給予對癥治療。一周后B超發(fā)現(xiàn)上腹部肝右葉肝前間隙內(nèi)見一混合包塊，宮內(nèi)胚胎停育，行清宮術(shù)。通過對癥治療病情穩(wěn)定，HCG降至9 IU/L后患者堅(jiān)持要求出院，出院2 d因再次出現(xiàn)休克入院行腹腔腫物切除術(shù)。例3患者孕5周時(shí)因劇烈腹痛擬“卵巢扭轉(zhuǎn)”行腹腔鏡探查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)EP，行右側(cè)輸卵管切除術(shù)+右側(cè)卵巢扭轉(zhuǎn)復(fù)位。例4患者因陰道流血，擬“先兆流產(chǎn)”給予保胎治療，16 d后B超發(fā)現(xiàn)HP。例5患者因反復(fù)放腹水4次，術(shù)中見雙側(cè)卵巢增大明顯，給予穿刺濾泡，放出濾泡液，術(shù)后OHSS癥狀緩解明顯。例6患者孕5周及7周B超均未發(fā)現(xiàn)EP，在孕8周發(fā)現(xiàn)左側(cè)附件包塊。4例(66.7%)患者足月分娩，2例(33.3%)患者稽留流產(chǎn)。

3 討 論

OHSS、HP都是ART的并發(fā)癥?？刂菩源倥怕?、年輕、PCOS及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)大于14個(gè)等都是OHSS高危因素[5]。本研究6例患者，平均年齡27歲，較為年輕，基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)均在14個(gè)及以上，獲卵在13個(gè)及以上，是OHSS高危人群。移植2個(gè)及以上胚胎是HP發(fā)生的前提條件[6]，輸卵管炎癥、慢性盆腔炎、輸卵管手術(shù)操作史及輸卵管EP史等都是HP發(fā)生的重要因素[7]。6例患者均移植2個(gè)胚胎，都有輸卵管因素不孕，其中50%(3/6)的患者有EP史，66.7%(4/6)患者有輸卵管手術(shù)操作史，同時(shí)具備OHSS、HP風(fēng)險(xiǎn)。張林等[8]研究發(fā)現(xiàn)中重度OHSS患者HP的發(fā)生率為1.65%，本研究(2.0%)大約一致。

OHSS患者發(fā)生HP臨床癥狀復(fù)雜，容易發(fā)生漏診、誤診及延遲診斷。但若不及時(shí)診斷處理不僅會危及患者生命[8]，也會對宮內(nèi)妊娠造成危害[9]。本文中2例延遲診斷的患者1例發(fā)生了失血性貧血及休克，2例都發(fā)生了稽留流產(chǎn)。6例患者中，2例無宮外孕相關(guān)癥狀，1例首發(fā)癥狀是HGB下降和血性腹水，1例出現(xiàn)了陰道流血癥狀，1例患者出現(xiàn)腹痛癥狀。但是，OHSS、異位妊娠都有腹痛癥狀，宮內(nèi)妊娠先兆流產(chǎn)與異位妊娠均有陰道流血可能，腹水與腹腔出血不易區(qū)分，甚至還有大約50%的HP無任何明顯癥狀[10]。所以單從臨床癥狀上，我們很難診斷宮內(nèi)外復(fù)合妊娠HP。那么血HCG的監(jiān)測對宮內(nèi)外復(fù)合妊娠的診斷是否有幫助呢。有學(xué)者認(rèn)為，由于宮內(nèi)妊娠的存在，血液HCG的水平對HP的診斷沒有幫助[11]。但遲洪濱等[12]認(rèn)為設(shè)定預(yù)測值移植后14 d、21 d HCG分別為290 IU/L、2 790 IU/L，同時(shí)結(jié)合10倍＜HCG 21 d/14 d＜15倍，HP陽性率達(dá)到83.3%。但在本研究中，稽留流產(chǎn)的2例患者HCG 21 d/14 d＜10倍，而足月分娩的4例患者中，有2例HCG 21 d/14 d＞15倍。顯然，這個(gè)HCG預(yù)測法并不適用于OHSS合并HP患者。陰道B超對EP的診斷率能達(dá)到92.6%[13]，目前已經(jīng)作為EP診斷的重要手段[14]。但是OHSS患者卵巢增大，而增大的卵巢導(dǎo)致輸卵管位置發(fā)生變化，導(dǎo)致EP診斷困難，且OHSS患者卵巢內(nèi)的濾泡也容易遮掩EP?；蛘哂捎趯m內(nèi)孕囊的存在而忽視了宮腔以外部位的檢查，所以容易發(fā)生漏診，延遲診斷。目前仍有30%的HP患者在孕9周后B超才能發(fā)現(xiàn)EP[15]。如例6患者在診斷出左側(cè)輸卵管妊娠之前，曾行B超檢查2次，均未發(fā)現(xiàn)EP，直至孕8周時(shí)第3次B超才發(fā)現(xiàn)EP。所有對于移植2個(gè)及以上的胚胎患者，即使發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊，也要仔細(xì)排查雙側(cè)附件。王琳琳等[16]認(rèn)為，對于IVF-ET術(shù)后患者，可以在ET后18 d(孕5周)進(jìn)行B超檢查，以期及早發(fā)現(xiàn)EP/HP。但本文6例患者在孕4～5周時(shí)B超均未發(fā)現(xiàn)EP，可能是由于OHSS加大了B超診斷EP的難度。孕6～7周時(shí)常規(guī)進(jìn)行首次B超檢查更合適，首次B超發(fā)現(xiàn)異位妊娠病灶的概率為56%[17]。但對于妊娠過程中出現(xiàn)腹痛、陰道流血等情況時(shí)則應(yīng)適時(shí)提前進(jìn)行B超檢查。首次B超未發(fā)現(xiàn)EP但具有異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)在1～2周復(fù)查B超[16]。若果患者出現(xiàn)血性腹水，血紅蛋白下降，但B超未發(fā)現(xiàn)子宮及附件的異位妊娠，要同時(shí)對盆腔、腹腔其他臟器的B超檢查，排除子宮附件之外的妊娠。B超醫(yī)師不僅需要經(jīng)驗(yàn)豐富，同時(shí)要了解患者的病史，特別是移植胚胎個(gè)數(shù)及既往輸卵管情況，以便及早發(fā)現(xiàn)和處理宮內(nèi)外復(fù)合妊娠。

OHSS合并HP患者，除了要治療OHSS及EP外，還要盡量保住宮內(nèi)妊娠。OHSS可以給予白蛋白、右旋糖酐等糾正低血容量和電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂治療，如果腹水、胸水壓迫癥狀明顯，則給予放腹水、胸水治療。目前HP患者主要治療方法有手術(shù)治療及陰道超聲指引下行EP孕囊抽吸和(或)注射藥物治療。陰道超聲指引下行EP孕囊抽吸和(或)注射藥物治療，目前多數(shù)病例報(bào)道，安全性及有效性尚不可知[18]。特殊部位的EP，如間質(zhì)部妊娠和宮頸妊娠，為減少對子宮的操作，可選擇孕囊局部注射藥物治療，如MTX和(或) KCl[17]。但OHSS合并HP患者，如腹水量多，增大穿刺難度，陰道超聲指引下行EP孕囊抽吸和(或)注射藥物治療的選擇更應(yīng)謹(jǐn)慎。腹腔鏡手術(shù)和剖腹手術(shù)均是HP治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[18]。剖腹手術(shù)一般用于緊急搶救情況，如活動性出血、失血休克[19]。腹腔鏡具有手術(shù)視野暴露好、術(shù)后疼痛輕及住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。本研究的6例HP患者，5例選擇了腹腔鏡手術(shù)治療，1例因?qū)m內(nèi)胚胎停育清宮后給予藥物治療。對于OHSS合并HP患者，手術(shù)困難性增大。因增大的卵巢和子宮會遮擋手術(shù)視野，過度牽拉子宮會引起子宮收縮導(dǎo)致流產(chǎn)，卵巢比較脆容易造成醫(yī)源性創(chuàng)傷出血。在手術(shù)過程中，動作要輕柔，盡量減少對子宮卵巢的牽拉。術(shù)后要給予黃體酮等安胎、鎮(zhèn)靜子宮治療[6]。若OHSS癥狀比較嚴(yán)重的患者，需要反復(fù)穿刺放腹水、胸水，手術(shù)同時(shí)可考慮穿刺濾泡，放出部分濾泡液，減輕OHSS癥狀，縮短OHSS病程。手術(shù)后的患者，宮內(nèi)妊娠大多數(shù)可獲得良好的妊娠結(jié)局[20]，本中心手術(shù)的5例患者中4例足月分娩，1例腹腔妊娠的患者發(fā)生失血性貧血，并且宮內(nèi)胚胎停育，大出血導(dǎo)致子宮供血不足可能是胚胎停育的原因之一。

OHSS合并HP及早準(zhǔn)確診斷HP具有挑戰(zhàn)性，應(yīng)在孕6～7周時(shí)常規(guī)行陰道B超檢查，并在1～2周后復(fù)查以免漏診。對于出現(xiàn)血紅蛋白下降，血性腹水患者，未發(fā)現(xiàn)子宮附件異位病灶，要對盆腔及腹腔的其他臟器進(jìn)行檢查。手術(shù)是效治療HP的最好選擇，但對于間質(zhì)部妊娠、宮頸妊娠這些特殊部位的EP，為減少對子宮的操作，可選擇孕囊局部注射藥物治療。

[1]Anastasakis E,Jetti A,Macara L,et al.A case of heterotopic pregnancy in the absence of risk factors.A brief literature review[J].Fetal Diagn Ther,2007,22(4):285-288.

[2]Brunette DD,Roline C.Heterotopic pregnancy resulting from in vitro fertilization[J].Am J Emerg Med,2011,29(8):961-962.

[3]孫 婧,王 娟,朱桂金,等.93例中重度OHSS的影響因素及妊娠結(jié)局[J].中國婦幼保健,2011,26(9):1349-1353.

[4]中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南.輔助生殖技術(shù)與精子庫分冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:81.

[5]崔彥芬,劉 英.卵巢過度刺激綜合征的預(yù)測及預(yù)防[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2014,22(1):3-4.

[6]劉風(fēng)華,李 旎.輔助生殖技術(shù)后發(fā)生宮內(nèi)外同時(shí)妊娠的相關(guān)因素分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2010,18(4):126-127.

[7]Yamamoto R,Murakoshi H,Yamasihita Y,et al.Heterotopic pregnancy diagnosed before the onset of severe symptoms:case report [J].Clin Exp Obstet Gynecol,2013,40(3):445-447.

[8]張 林,郭麗萍,鐘影湯,等.卵巢過度刺激綜合征患者胚胎移植后異位妊娠5例臨床分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2013,29(12): 945-947.

[9]Marcus SF,Macnamee M,Brinsden P.Heterotopic pregnancies after in-vitro fertilization and embryo transfer[J].Hum Reprod,1995, 10(5):1232-1236.

[10]Reece EA,Petrie RH,Sirmans MF,et al.Combined intrauterine and extrauterine gestations:a review[J].Am J Obstet Gynecol,1983, 146(3):323-330.

[11]Gibson KR,Horne AW.Ruptured heterotopic pregnancy:an unusual presentation of an uncommon clinical problem[J].BMJ Case Rep, 2012,10:1136.

[12]遲洪濱,喬 杰,李紅真,等.兩次血清HCG檢測對體外受精-胚胎移植妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2009, 25(10):755-758.

[13]Li XH,Ouyang Y,Lu GX.Value of transvaginal sonography in diagnosing heterotopic pregnancy after in-vitro fertilization with embryo transfer[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2013,41(5):563-569. [14]Casikar I,Reid S,Condous G.Ectopic pregnancy:Ultrasound diagnosis in modern management[J].Clin Obstet Gynecol,2012,55(2): 40240-40249.

[15]Talbot K,Simpsin R,Price N,et al.Heterotopic pregnancy[J].J Obstet Gynaecol,2011,31(1):7-12.

[16]Wang LL,Chen X,Ye DS,et al.Misdiagnosis and delayed diagnosis for ectopic and heterotopic pregnancies afterin vitrofertilization and embryo transfer[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2014,34(1):103-107.

[17]Yu Y,Xu W,Xie Z,et al.Management and outcome of 25 heterotopic pregnancies in Zhejiang,China[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2014,180:157-161.

[18]李國華,王改珍,周 琪,等.宮內(nèi)妊娠合并宮外妊娠的診斷及治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2013,22(4):330-331.

[19]Jan F,Naiko GM,Rather MH,et al.Ruptured heterotopic pregnancy:a rare cause for hemoperitoneum;report of three cases from kashmir,India[J].Indian J Surg,2010,72(5):404-406.

[20]鄧凱賢,鄭玉華,柳曉春.腹腔鏡手術(shù)治療宮內(nèi)外同時(shí)妊娠21例臨床分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2011,27(11):841-843.

R711.75

B

1003—6350（2015）23—3540—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1280

2015-03-04)

陳孟循。E-mail：mengxun8505@163.com