李春瑤，黃蘭姍，陳 罡，馮振博，甘廷慶，楊麗樺

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科1、腫瘤內(nèi)科2，廣西 南寧530021)

·循證醫(yī)學(xué)·

STAT3和p-STAT3與非霍奇金淋巴瘤預(yù)后關(guān)系的Meta分析

李春瑤1，黃蘭姍1，陳 罡1，馮振博1，甘廷慶2，楊麗樺2

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科1、腫瘤內(nèi)科2，廣西 南寧530021)

目的應(yīng)用Meta分析的方法，闡明信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3與磷酸化的信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3在非霍奇金淋巴瘤中的表達(dá)及其與患者預(yù)后的關(guān)系。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、ISI Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，確定納入文獻(xiàn)后提取數(shù)據(jù)，用Stata12.0進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入6篇文獻(xiàn)，累計(jì)病例855例。隨機(jī)效應(yīng)模型合并風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard ratio，HR)為1.03(95%CI:0.43～2.44，P=0.954)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以生發(fā)中心B細(xì)胞樣(Germinal center B-cell-like，GCB)及非生發(fā)中心B細(xì)胞樣(Non-GCB)亞組進(jìn)行分析，固定效應(yīng)模型合并HR值為1.82 (95%CI：1.30～2.56，P=0.000)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論STAT3或p-STAT3的高表達(dá)與NHL的預(yù)后無明顯相關(guān)關(guān)系，但可能與GCB和non-GCB亞型的不良預(yù)后有關(guān)。

STAT3；p-STAT3；非霍奇金淋巴瘤；預(yù)后；Meta分析

非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin's lymphoma，NHL)是一組起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的高度異質(zhì)性惡性腫瘤，約占淋巴瘤總數(shù)的90%[1]。近年來，我國(guó)NHL發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，已成為我國(guó)常見的十大惡性腫瘤之一[2]。NHL的病因目前尚不十分明確，臨床上常易被誤診，預(yù)后較差。近年來，研究者傾向于基因和蛋白檢測(cè)來判斷病變生物學(xué)行為和預(yù)后[3-4]，進(jìn)而開展有針對(duì)性的治療，如CD20單克隆抗體、Bcl-2抑制劑、蛋白抑制劑等[1，5]。因此，更好的識(shí)別NHL的分子預(yù)后標(biāo)志物，合理選擇治療靶標(biāo)，為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診治提供可靠依據(jù)是極為重要的。

轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal transducer and activator of transcription3，STAT3)是信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducer and activator of transcription，STAT)家族成員之一，是一種公認(rèn)的癌基因或類癌基因，STAT3的持續(xù)激活促進(jìn)細(xì)胞的增生分化、抑制凋亡、誘導(dǎo)血管生成、誘發(fā)耐藥等，與腫瘤的形成和發(fā)展密切相關(guān)[6]。近來研究發(fā)現(xiàn)STAT3及磷酸化的信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Phospho-STAT3，p-STAT3)的表達(dá)與NHL的預(yù)后存在相關(guān)關(guān)系[7-17]，但結(jié)論尚不一致。為了減少研究間的偏倚和差異，為臨床治療和判斷患者預(yù)后提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)STAT3和p-STAT3在NHL中的表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、ISI Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為“signal transducer and activator of transcription3”或“STAT3”或“信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3”，“phospho-signal transducer and activator of transcription3”或“p-STAT3”或“phospho-STAT3”或“磷酸化的信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3”，“l(fā)ymphoma”，“prognostic”或“prognosis”或“survival”或“outcome”或“existence”，檢索年限均為從建庫(kù)至2014年12月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①免疫組織化學(xué)(Immunology and histology chemistry，IHC)檢測(cè) STAT3和p-STAT3的表達(dá)；②原發(fā)性人淋巴瘤組織；③STAT3或p-STAT3的表達(dá)水平與淋巴瘤的預(yù)后關(guān)系；④文獻(xiàn)提供了預(yù)后相關(guān)的HR及其95%CI，或有原始生存資料、生存曲線、生存率及其P值等生存數(shù)據(jù)可計(jì)算出相應(yīng)的HR及其95%CI；⑤均為國(guó)內(nèi)外已公開發(fā)表的全文文獻(xiàn)，病例重復(fù)報(bào)告時(shí)，選擇最新發(fā)表的或信息量最大的一篇。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述，會(huì)議記錄，文摘，病例報(bào)道，重復(fù)報(bào)告的研究；②淋巴瘤細(xì)胞系或動(dòng)物模型的研究；③非原發(fā)性淋巴瘤的研究，如轉(zhuǎn)移癌或復(fù)發(fā)癌；④研究中未提供足夠的生存數(shù)據(jù)獲取HR及其95%CI；⑤免疫印跡、基因多態(tài)性研究等非IHC方法；⑥非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 所有文獻(xiàn)由兩名獨(dú)立的研究人員按納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，確定符合條件的文獻(xiàn)并從中提取資料，所有資料都進(jìn)行交叉核對(duì)后，通過兩名研究者的討論或參考第三位研究者的意見解決分歧。從研究中提取的內(nèi)容包括：①文獻(xiàn)的一般資料；②研究特征：研究對(duì)象的基本情況、STAT3或p-STAT3陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)及與預(yù)后的關(guān)系；③結(jié)局指標(biāo)：隨訪時(shí)間、STAT3或p-STAT3陽(yáng)性表達(dá)率、生存曲線、生存率的HR及其95%CI等。資料不足時(shí)與原文獻(xiàn)作者聯(lián)系補(bǔ)充數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。本研究中STAT3或p-STAT3的表達(dá)對(duì)預(yù)后的影響用HR衡量，如果文獻(xiàn)中只有生存曲線，則生存率的HR值通過Engague數(shù)字轉(zhuǎn)換器(4.1版本)獲取。將HR及其95%CI作為合并的指標(biāo)，對(duì)總效應(yīng)量進(jìn)行分析，并對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)和間變性大細(xì)胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)、生發(fā)中心樣B細(xì)胞(GCB)和非生發(fā)中心樣B細(xì)胞(non-GCB)、STAT3和p-STAT3等亞組進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)I2＞50%或P＜0.1時(shí)表示異質(zhì)性明顯，如果納入的研究間存在較明顯異質(zhì)性，我們用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，若有較好同質(zhì)性則用固定效應(yīng)模型。之后對(duì)合并的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，并用漏斗圖及Egger's檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終得到6篇文獻(xiàn)[12-17]，累計(jì)病例數(shù)855例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征 納入的研究于2003-2014年發(fā)表，病例數(shù)33～443例不等。研究涉及NHL的兩種病理類型，其中5篇為DLBCL[12-16]，均包括GCB和non-GCB兩種亞型，1篇為ALCL[17]。納入研究的實(shí)驗(yàn)方法均為IHC。6個(gè)研究中均報(bào)道了STAT3或p-STAT3的表達(dá)水平與NHL患者預(yù)后的關(guān)系，其中5篇為p-STAT3[12-13，15-17]，1篇為STAT3[14]。入選文獻(xiàn)的詳細(xì)信息見表1。另外，有5篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不足，僅對(duì)此進(jìn)行系統(tǒng)性描述，分別為DLBCL、Burkitte淋巴瘤和DLBCL、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤及ALCL[7-11]。

表1 納入文獻(xiàn)的詳細(xì)信息

2.3 數(shù)據(jù)分析及合成 納入文獻(xiàn)研究了多種NHL預(yù)后相關(guān)因素，如ALK、Bcl-2、p53、Myc等生物標(biāo)志物[12-13，15-16]。本研究盡量采用多因素分析的HR，以排除其他相關(guān)因素對(duì)STAT3或p-STAT3預(yù)后作用的混雜效應(yīng)。納入的6篇文獻(xiàn)中，有3篇文獻(xiàn)提供了HR[12-13]，15，另外3篇文獻(xiàn)HR由生存曲線獲得[14，16-17](表1)。

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示各個(gè)研究間有異質(zhì)性(χ2=24.80，P=0.000，I2=79.8%，df=5)，故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行定量綜合分析。

2.3.2 Meta分析6個(gè)研究合并的HR值為1.03 (95%CI：0.43～2.44，P=0.954)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總體效應(yīng)的檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.06，P=0.954，圖2)。其中5篇為DLBCL，合并HR值為1.03(95%CI：0.39～2.67，P=0.960)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。對(duì)GCB、non-GCB亞組進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在明顯同質(zhì)性(χ2=0.05，P=0.997，I2=0.0%，df=3)，故采用固定效應(yīng)模型分析。亞組之間的檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.48，P=0.000)，說明同時(shí)納入GCB和non-GCB兩種亞型對(duì)研究的異質(zhì)性有影響。亞組合并HR值為1.82 (95%CI：1.30～2.56，P=0.000)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。

圖2 STAT3或p-STAT3高表達(dá)與NHL預(yù)后的關(guān)系

圖3 STAT3或p-STAT3高表達(dá)與DLBCL預(yù)后的關(guān)系

圖4 亞組中STAT3或p-STAT3高表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系

2.3.3 敏感性分析 為進(jìn)一步說明結(jié)果的可靠性，分別剔除文獻(xiàn)中異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)[15]，再進(jìn)行合并分析，HR值為1.52(95%CI：0.82～2.82，P=0.183)，結(jié)果變化較大，但差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在同時(shí)剔除兩篇文獻(xiàn)后[12，15]，結(jié)果可發(fā)生較大改變，合并后的HR值為2.14(95%CI：1.27～3.63，P=0.004)，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明本次Meta分析的結(jié)果尚缺乏一定的穩(wěn)定性，目前還不能認(rèn)為結(jié)果有較好的可靠性。

2.3.4 發(fā)表偏倚 用Begg's漏斗圖分析對(duì)稱性檢測(cè)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，除個(gè)別異常點(diǎn)外，其余均分布在可信區(qū)間內(nèi)(圖5)。Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示偏倚系數(shù)(Coef.)為0.11，95%CI：5.46～5.69(P=0.958)，說明本次Meta分析受發(fā)表偏倚影響較小，結(jié)論較可靠。

圖5 STAT3或p-STAT3高表達(dá)與NHL預(yù)后關(guān)系的漏斗圖分析

3 討 論

研究表明STAT3的持續(xù)激活與cyclinD1、c-Myc和bcl-2的表達(dá)正相關(guān)，可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。持續(xù)激活的STAT3可降解細(xì)胞外基質(zhì)，降低細(xì)胞間粘附能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。STAT3經(jīng)磷酸化、二聚體化后形成p-STAT3，p-STAT3可結(jié)合并激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因的啟動(dòng)子序列并上調(diào)其表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成，并增加血管通透性。此外，STAT3抑制炎癥介質(zhì)的釋放，使腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞的殺傷作用，從而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視及清除，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[6，18]。

目前較多研究報(bào)道STAT3高表達(dá)與多種腫瘤的預(yù)后關(guān)系，包括肺癌、淋巴瘤、肝癌等。Xu等[19]的研究證明STAT3和p-STAT3在肺癌中高表達(dá)提示預(yù)后不良。Nasr等[10]認(rèn)為p-STAT3在ALCL中高表達(dá)可能是良好的預(yù)后因素，與Soldini等[8]的研究結(jié)果類似。而Vajpayee等[9]則認(rèn)為STAT3的高表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤提示不良預(yù)后。STAT3和p-STAT3的表達(dá)水平與非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后關(guān)系尚無明確定論，為探討STAT3或p-STAT3能否作為評(píng)估NHL預(yù)后的指標(biāo)，我們采用Meta分析的方法對(duì)其進(jìn)行定量綜合評(píng)估。

通過對(duì)855例NHL患者合并分析HR，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為STAT3或p-STAT3的表達(dá)水平與NHL患者的預(yù)后有關(guān)。對(duì)DLBCL中GCB和non-GCB亞型進(jìn)行分析，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明同時(shí)納入兩種亞型對(duì)研究結(jié)果影響較大，提示GCB和non-GCB亞型中STAT3或p-STAT3的高表達(dá)與NHL患者的預(yù)后不良有關(guān)。不同亞組分析，包括STAT3和p-STAT3組、DLBCL和ALCL組、總生存(Overall survival，OS)和無事件生存(Event-free sur-vival，EFS)組中STAT3或p-STAT3陽(yáng)性表達(dá)率差異與預(yù)后的關(guān)系差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次研究初次定量評(píng)估了STAT3或p-STAT3的表達(dá)與NHL患者的預(yù)后關(guān)系，為進(jìn)一步尋找可靠的預(yù)后標(biāo)志物，指導(dǎo)臨床診治和判斷預(yù)后提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本次Meta分析納入的各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，異質(zhì)性存在的原因主要有：①各研究對(duì)象有種族、分期、治療方案等的差異；②抗體及其稀釋濃度、IHC染色部位、陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)等不同；③各研究間存在多因素和單因素分析的差異；④部分文獻(xiàn)需從生存曲線中提取數(shù)據(jù)，不可避免會(huì)產(chǎn)生誤差。敏感性分析表明此次Meta分析結(jié)果尚不穩(wěn)定，可能與入選文獻(xiàn)數(shù)目較少、各研究間報(bào)道結(jié)果差異較大等因素有關(guān)。納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小，潛在發(fā)表偏倚對(duì)最終結(jié)果并無實(shí)質(zhì)性影響，增加了結(jié)果的可靠性。

Meta分析受前人研究質(zhì)量的影響較大，本身具有一定的局限性，存在各種偏倚，其中發(fā)表偏倚最常見[4]。本研究的局限性包括：①納入的病例數(shù)較少；②組織學(xué)類型和分期不完全相同；③隨訪時(shí)間不同；④均為公開發(fā)表的研究，存在潛在的發(fā)表偏倚。由于上述因素的存在，無法完全消除每個(gè)研究間可能的混雜因素。

綜上所述，此次分析結(jié)果尚不能表明STAT3或p-STAT3的表達(dá)與NHL的預(yù)后相關(guān)，但STAT3或p-STAT3的高表達(dá)在GCB和non-GCB亞型中可能與不良預(yù)后有關(guān)。由于各種混雜因素的存在，本研究的結(jié)論還需更詳細(xì)的數(shù)據(jù)來證實(shí)。

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Relationship between STAT3,p-STAT3 and prognosis of non-Hodgkin's lymphoma:a meta-analysis.

LI Chun-yao1,HUANG Lan-shan1,CHEN Gang1,FENG Zheng-bo1,GAN Yan-qing2,YANG Li-hua2.Department of Pathology1,Department of Oncology2,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning530021, Guangxi,CHINA

ObjectiveTo quantitatively assess the role of signal transducer and activator of transcription3 (STAT3)and phospho-STAT3(p-STAT3)expression in non-Hodgkin's lymphoma(NHL)and analyze their correlation with the prognosis of patients with lymphoma.MethodsPubMed,Cochrance Library,Embase,ISI Web of Science, CNKI,Wanfang and VIP databases were searched.Literatures were screened according to the inclusion and exclusion criteria,and survival data were extracted after the literatures were confirmed.Meta-analysis was conducted using Stata12.0.ResultsA total of6 references were included with855 patients.The combined hazard ratio(HR)was1.03 (95%CI:0.43～2.44,P=0.954)by random-effect model without statistical significance.Pooled HR of germinal center B-cell-like(GCB)and non-germinal center B-cell-like(non-GCB)subgroups was1.82(95%CI:1.30～2.56,P=0.000)by fixed-effect model,showing statistical significance.ConclusionHigh STAT3 or p-STAT3 expression has no significant correlation with prognosis of NHL,but they may indicate poor prognosis in GCB and non-GCB subgroups.

STAT3;p-STAT3;Non-Hodgkin's lymphoma;Prognosis;Meta-analysis

R730.263

A

1003—6350（2015）22—3382—05

2015-05-08)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.22.1227

楊麗樺。E-mail：150871746@qq.com