王轉(zhuǎn)鎖，吳月平，宋欽華

（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570102）

甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者骨代謝指標(biāo)的變化

王轉(zhuǎn)鎖，吳月平，宋欽華

（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570102）

目的 觀察甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血鈣、血磷、血堿性磷酸酶(ALP)、血甲狀旁腺激素(PTH)和血25羥維生素D[25(OH)D]水平變化及其在骨代謝中的作用。方法選取109例初發(fā)或復(fù)發(fā)的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者作為甲亢組，91例正常健康人群為對(duì)照組，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定其血漿25(OH)D和PTH，生化法測(cè)定血鈣、血磷、血ALP。結(jié)果與對(duì)照組比較，甲亢組血鈣、血磷、血ALP、血漿25(OH)D水平升高，血漿PTH降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。甲亢組中，維生素D缺乏30例(27.5%)，不足37例(33.9%)，充足42例(38.5%)；對(duì)照組中，維生素D缺乏54例(59.3%)，不足31例(34.1%)，充足6例(6.6%)。Spearman相關(guān)分析顯示，甲亢組血漿25(OH)D與血漿PTH呈負(fù)相關(guān)(r=-0.323，P=0.001)。結(jié)論甲亢骨轉(zhuǎn)換加速；甲亢患者血25(OH)D水平升高，可能與高血鈣、血PTH降低及高血磷導(dǎo)致1-α-羥化酶活性降低有關(guān)；維生素D缺乏在甲亢骨代謝中的作用不大。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥；甲狀旁腺激素；25羥維生素D

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是一種內(nèi)分泌常見病，影響全身各系統(tǒng)，包括骨骼系統(tǒng)。甲狀腺毒癥患者血25羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]水平下降、血甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)接近正常值低值[1]。國(guó)內(nèi)甲亢患者血25(OH)D與PTH同時(shí)研究的報(bào)道罕見。本研究旨在觀察甲亢患者血鈣、血磷、血堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、血漿25(OH)D、血漿PTH變化及在骨代謝中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2013年5月海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院確診的甲亢患者109例(男性23例，女性86例)納入本研究，年齡13～61歲，均為初發(fā)或復(fù)發(fā)的患者，其中初發(fā)80例，復(fù)發(fā)29例。近半年未服用抗甲亢藥物或服用抗甲亢藥物小于一周。排除糖尿病、肝腎疾病、甲狀旁腺疾病及長(zhǎng)期使用鈣劑、糖皮質(zhì)激素及維生素D的患者。正常對(duì)照組91例(男性13例，女性78例)，年齡20～59歲，為海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院職工、海南醫(yī)學(xué)院學(xué)生及患者家屬。身體健康，無甲狀腺毒癥，無突眼、甲狀腺腫，無甲狀腺疾病、糖尿病、骨代謝疾病史，無長(zhǎng)期使用鈣劑、糖皮質(zhì)激素及維生素D史。

1.2 研究方法 于清晨空腹抽取肘正中靜脈血8 ml，4 ml加入到EDTA-K2抗凝管，分離血漿，-80℃保存待測(cè)血PTH和25(OH)D；另4 ml加入到血清管中，分離血清，測(cè)定血鈣、磷、ALP、甲狀腺功能(甲功)、促甲狀腺素受體抗體(Thyrotropin receptor antibodies，TRAb)。

1.2.1 化學(xué)發(fā)光法 采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血漿25(OH)D和PTH，檢測(cè)儀器為瑞士羅氏公司生產(chǎn)的Cobas e 411電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用羅氏公司生產(chǎn)的檢測(cè)試劑盒，批間變異系數(shù)和批內(nèi)變異系數(shù)均小于10%?；瘜W(xué)發(fā)光法測(cè)定甲功，檢測(cè)儀器為雅培i2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的檢測(cè)試劑盒。根據(jù)2011年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)維生素D缺乏的臨床實(shí)踐指南[2]，推薦使用以可靠檢測(cè)方法測(cè)定的血25(OH)D來評(píng)估維生素D狀態(tài)，根據(jù)血25 (OH)D水平分為維生素D缺乏(＜20 ng/ml)、不足(≥20 ng/ml且＜30 ng/ml)和充足(≥30 ng/ml)。

1.2.2 生化法 采用西門子Dimension RxL全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血鈣、磷、ALP。

1.2.3 放射免疫法 應(yīng)用GC-911型γ放射免疫計(jì)數(shù)儀測(cè)定TRAb，采用天津市協(xié)和醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn)的檢測(cè)試劑盒。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney檢驗(yàn))。計(jì)數(shù)資料用例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的兩因素相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。不符合正態(tài)分布的兩因素相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組骨代謝指標(biāo)比較 甲亢組中95例患者在我院行甲功檢查，89例在我院行TRAb檢查，促甲狀腺激素(TSH)0.01(0.01，0.02)mIU/L(范圍0.00～0.21 mIU/L，正常參考值0.35～4.94 mIU/L)，血清游離甲狀腺素(FT4)38.03(31.22，47.14)pmol/L(范圍14.50～＞77.22 pmol/L，正常參考值9.01～19.05 pmol/L)，血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)18.39(11.36，＞46.08)(范圍3.21～46.08 pmol/L，正常參考值2.63～5.70 pmol/L)，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)8.21(2.14，16.34)U/L (范圍0.01～78.36 U/L，正常參考值0～12 U/L)。甲亢組中血鈣增高7例，為2.83～3.24 mmol/L(正常參考值2.2～2.8 mmol/L)；血堿性磷酸酶(ALP)增高32例，136～339 U/L(正常參考值35～134 U/L)；血磷增高31例，為1.46～1.92 mmol/L(正常參考值0.9～1.45 mmol/L)；血漿甲狀旁腺素(PTH)降低14例，為4.25～14.53 pg/ml (正常參考值15～65 pg/ml)。對(duì)照組血磷增高2例，為1.47～1.54 mmol/L；無血ALP、血鈣增高，無血漿PTH降低。甲亢組血鈣、血磷、血ALP、血漿25(OH)D均高于對(duì)照組，血漿PTH低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.2 兩組各年齡亞組骨代謝指標(biāo)比較 甲亢組≥10歲且＜20歲2例，≥50歲且＜60歲14例，≥60歲且＜70歲2例。甲亢組和對(duì)照組≥20歲且＜30歲、≥30歲且＜40歲、≥40歲且＜50歲各年齡亞組分析，年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2～表4)。甲亢組≥20歲且＜30歲、≥40歲且＜50歲各年齡亞組分析，血鈣、血磷、血ALP、血漿25(OH)D均高于對(duì)照組，血漿PTH低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2和表4)。甲亢組≥30且＜40歲年齡亞組分析示血鈣、血ALP、血漿25(OH)D均高于對(duì)照組，血漿PTH低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血磷高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。

表1 兩組骨代謝指標(biāo)比較

表2 兩組≥20且＜30歲年齡亞組骨代謝指標(biāo)比較

表3 兩組≥30歲且＜40歲年齡亞組骨代謝指標(biāo)比較

表4 兩組≥40且＜50歲年齡亞組骨代謝指標(biāo)比較

2.3 兩組不同維生素D水平亞組血漿25(OH)D比較 甲亢組，維生素D缺乏30例(27.5%)，不足37例(33.9%)，充足42例(38.5%)；對(duì)照組維生素D缺乏54例(59.3%)，不足31例(34.1%)，充足6例(6.6%)。兩組不同維生素D水平構(gòu)成不同(χ2=33.04，P＜0.01)，甲亢組維生素D充足比例較大，而維生素D缺乏比例較小。甲亢組和對(duì)照組比較，維生素D缺乏亞組和維生素D充足亞組血25(OH)D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；維生素D不足亞組中甲亢患者血25(OH)D水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表5)。

表5 兩組不同維生素D水平亞組血漿25（OH）D比較

2.4 甲亢組相關(guān)性分析 FT4、FT3經(jīng)秩次轉(zhuǎn)換后再行Spearman相關(guān)分析：甲亢組血漿25(OH)D與血漿PTH成負(fù)相關(guān)(r=-0.323，P=0.001)，與年齡、血鈣、血磷、血ALP、FT4、FT3、TRAb均無相關(guān)性(P＞0.05)。血漿PTH與血鈣呈負(fù)相關(guān)(r=-0.302，P= 0.002)，與FT4呈負(fù)相關(guān)(r=-0.337，P=0.002)，與FT3呈負(fù)相關(guān)(r=-0.451，P=0.000)，與年齡、血磷、血ALP、TRAb均無相關(guān)性(P＞0.05)。甲亢組血鈣為非正態(tài)分布，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換符合正態(tài)分布后再行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果示血鈣與血磷無相關(guān)性(P＞0.05)。

3 討論

3.1 甲亢患者血鈣、血磷、血ALP變化 27%的甲亢患者血清總鈣增高，47%的患者血清離子鈣增高[1]。甲亢出現(xiàn)高鈣血癥最常見的原因是伴發(fā)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥[3]。本研究甲亢組7例患者血鈣增高，血漿PTH降低或接近正常參考值低值(15 pg/ml)，故可排除原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，為甲亢所致。甲亢所致的高鈣血癥常無癥狀，血鈣水平極少超過3.0 mmol/L[4]。本研究甲亢患者中血鈣最高達(dá)3.24 mmol/L，無高鈣血癥的癥狀，該患者血PTH為6.87 pg/ml。本研究甲亢組血鈣高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)研究一致[5]。甲亢出現(xiàn)高鈣血癥的機(jī)制尚未完全闡明，可能與以下機(jī)制有關(guān)。甲狀腺毒癥刺激骨吸收，骨脫礦質(zhì)，使血鈣增高[6]。甲狀腺激素刺激破骨細(xì)胞活性，因而增加骨礦動(dòng)員[4]。TSH是一種骨抑制激素，獨(dú)立于循環(huán)甲狀腺激素外直接抑制骨吸收[7]。甲亢患者血TSH被抑制，導(dǎo)致骨吸收增加。有些甲亢患者同時(shí)出現(xiàn)高磷血癥和高鈣血癥，抗甲亢藥物治療后可恢復(fù)正常[8]。本研究甲亢組血磷高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)研究一致[5]。甲亢患者血磷增高的原因包括：骨吸收增加、腎小管重吸收磷增加，高鈣時(shí)PTH降低[8]。本研究甲亢組血ALP高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與國(guó)內(nèi)外研究一致[5，9]。甲亢患者血ALP增高可能與成骨細(xì)胞活性持續(xù)增加有關(guān)。

3.2 甲亢患者血PTH和25(OH)D變化 本研究結(jié)果顯示甲亢組血漿PTH低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲亢組14例(12.84%)患者血漿PTH低于正常值。Spearman相關(guān)分析顯示甲亢組血漿PTH與FT4成負(fù)相關(guān)(r=-0.337，P＜0.01)，與FT3成負(fù)相關(guān)(r=-0.451，P＜0.01)，提示甲亢程度越重，血漿PTH越低。Spearman相關(guān)分析示血漿PTH與血鈣成負(fù)相關(guān)(r=-0.302，P＜0.01)，提示甲亢患者血漿PTH降低與高鈣抑制PTH分泌有關(guān)。本研究結(jié)果顯示甲亢組血25(OH)D水平高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與李兆寰等[10]研究一致。χ2檢驗(yàn)示兩組維生素D水平構(gòu)成不同，甲亢組維生素D充足42例(38.5%)，而對(duì)照組維生素D充足僅6例(6.6%)。相關(guān)分析示甲亢組血漿25(OH)D與血漿PTH呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Jyotsna等[9]研究一致。本研究甲亢患者血25(OH)D水平增高，可能機(jī)制為高血鈣、血PTH降低、高血磷導(dǎo)致1-α-羥化酶活性降低，從而使25(OH) D合成骨化三醇減少[3]。由此推斷，維生素D缺乏在甲亢骨代謝中的作用不大。關(guān)于甲亢患者血25(OH) D水平的研究亦有不同結(jié)果。國(guó)外有研究用放射免疫測(cè)定法測(cè)定血25(OH)D水平，發(fā)現(xiàn)新診斷且未給予藥物治療的Graves病患者血25(OH)D水平明顯低于對(duì)照組[8]。國(guó)內(nèi)苗巍等[11]研究采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血25(OH)D水平，Graves病組血TSH顯著低于正常對(duì)照組，F(xiàn)T3和FT4顯著高于正常對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)Graves病組血25(OH)D明顯低于正常對(duì)照組。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)研究用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血25 (OH)D水平，發(fā)現(xiàn)正在接受治療的初發(fā)或復(fù)發(fā)的甲亢患者血25(OH)D水平略低于正常對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。不同的研究結(jié)果可能與血25(OH)D檢測(cè)方法、地域、甲功狀態(tài)、抗甲亢藥物治療等不同有關(guān)，需研究證實(shí)。

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Changes of bone metabolic indexes in patients with hyperthyroidism.

WANG Zhuan-suo,WU Yue-ping,SONG Qin-hua.Department of Endocrinology,the Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou 570102,Hainan, CHINA

ObjectiveTo observe the changes of the serum calcium,phosphorus,alkaline phosphatase,plasma 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone in patients with hyperthyroidism,and to evaluate the influence of these indexes on bone metabolism.MethodsA total of 109 patients with hyperthyroidism were enrolled into the hyperthyroidism group,and 91 healthy individuals were included in the control group.Electrochemical luminescence was used to evaluate the levels of plasma 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone in both groups.And serum calcium,phosphorus and alkaline phosphatase in the two groups were measured by biochemistry methods.ResultsThe levels of plasma 25-hydroxyvitamin D,serum calcium,phosphorus and alkaline phosphatase in hyperthyroidism group were higher than those in control group,and the plasma parathyroid hormone in hyperthyroidism group was lower than that in the control group.The differences were statistically significant(P＜0.05).In the hyperthyroidism group, there were respectively 30 cases(27.5%),37 cases(33.9%),and 42 cases(38.5%)of patients with Vitamin D deficiency,insufficiency and sufficiency,while in the control group,there were respectively 54 cases(59.3%),31 cases (34.1%),and 6 cases(6.6%)of persons with Vitamin D deficiency,insufficiency and sufficiency.The Spearman analysis showed that the plasma 25-hydroxyvitamin D was negatively correlated with plasma parathyroid hormone in the hyperthyroidism group(r=-0.323,P=0.001).ConclusionBone turnover in patients with hyperthyroidism is accelerated.The increased plasma 25-hydroxyvitamin D in patients with hyperthyroidism may be related to reduced 1-α-hydroxylase activity secondary to hypercalcemia,reduced plasma PTH and hyperphosphatemia.The influence of vitamin D deficiency on bone metabolism in hyperthyroidism is limited.

Hyperthyroidism;Parathyroid hormone;25-hydroxyvitamin D

R581.1

A

1003—6350（2015）03—0383—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.03.0137

2014-08-06)

海南省高等學(xué)?？茖W(xué)研究項(xiàng)目（編號(hào)：Hjkj2011-27）

王轉(zhuǎn)鎖。E-mail：34024734@qq.com