陽(yáng) 康，江 洪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析

陽(yáng) 康，江 洪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

目的 評(píng)價(jià)通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、MEDLINE、Cochrane圖書(shū)館、CNKI、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)等從1990到2014年收入的文獻(xiàn)，對(duì)其中通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治治療不穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后采用RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入9篇符合條件文獻(xiàn)702例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各研究結(jié)果具有同質(zhì)性(P=0.98，I2=0)，故選擇固定效應(yīng)模型合并進(jìn)行兩組療效的Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，總效應(yīng)Z=6.28(P＜0.01)，OR及其95%可信區(qū)間4.12(2.65，6.41)。漏斗圖分析結(jié)果顯示兩組療效Meta分析結(jié)果存在偏倚的可能性較小。其中2篇文獻(xiàn)進(jìn)行了心電圖評(píng)價(jià)，試驗(yàn)組心電圖改善情況優(yōu)于對(duì)照組，總效應(yīng)Z=2.69(P=0.007)，OR及95%可信區(qū)間2.14(1.78，4.76)。Meta分析結(jié)果顯示兩組治療不穩(wěn)定型心絞痛藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差別。結(jié)論在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用通心絡(luò)膠囊和曲美他嗪可明顯改善心絞痛癥狀，且兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

通心絡(luò)膠囊；曲美他嗪；不穩(wěn)定型心絞痛；Meta分析

在我國(guó)，中西醫(yī)結(jié)合治療越來(lái)越受到重視，具有廣闊的前景和臨床價(jià)值。通心絡(luò)膠囊是根據(jù)中醫(yī)絡(luò)病理論研制的新藥。研究表明，通心絡(luò)具有改善微循環(huán)、保護(hù)內(nèi)皮、抑制血小板和防止血栓形成的作用，可有效改善心絞痛等癥狀[1]。曲美他嗪是一種代謝性抗心肌缺血藥，能夠促進(jìn)心肌代謝和降低心肌耗耗氧量用，其抗心絞痛的作用類似于硝酸酯類[2]。近年我國(guó)有較多關(guān)于通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的報(bào)道，本研究通過(guò)Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)評(píng)價(jià)通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效和安全性，為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“Tongxinluo Capsule、Trimetazidine、unstable angina pectoris”為英文檢索式，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、MEDLINE、Cochrane圖書(shū)館等數(shù)據(jù)庫(kù)從1990到2014年收入的文獻(xiàn)；以“通心絡(luò)膠囊、曲美他嗪、不穩(wěn)定型心”為中文檢索式，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)CNKI、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)1990-2014年收入的文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 找出所有符合檢索式的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，剔除非RCT和不符合要求的RCT，剔除單獨(dú)運(yùn)用通心絡(luò)膠囊、曲美他嗪的RCT。

1.2.1 研究對(duì)象 根據(jù)1979年國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)及WHO制定的《缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)》，符合診斷為不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.2.2 分組方法 對(duì)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者給予酸酯類、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、阿司匹林和調(diào)脂藥等常規(guī)治療。試驗(yàn)組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用通心絡(luò)膠囊和曲美他嗪治療，通心絡(luò)膠囊每次4粒，曲美他嗪每次20 mg，均為3次/d，給藥方法為口服。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)為治療前后心絞痛緩解情況(發(fā)作次數(shù)和癥狀持續(xù)時(shí)間)和心電圖改善情況(12導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段下降程度及持續(xù)時(shí)間)；安全指標(biāo)為藥物不良反應(yīng)事件發(fā)生情況。

1.2.5 結(jié)局指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn) 心絞痛療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少＞80%；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%；無(wú)效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少＜50%。心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后靜息心電圖缺血表現(xiàn)恢復(fù)正常；有效：壓低的ST段治療后回升＞0.5 mm，T波倒置變淺＞50%或由平坦轉(zhuǎn)為直立；無(wú)效：ST-T無(wú)變化。療效指標(biāo)為二分類變量，合并顯效和有效兩個(gè)級(jí)別，將“顯效、有效、無(wú)效”3級(jí)歸結(jié)為“有效、無(wú)效”2個(gè)級(jí)別。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 將所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，分析文獻(xiàn)隨機(jī)方法是否正確，是否做到分配隱藏，是否采用盲法，是否對(duì)退出或失訪病例的報(bào)道，包括失訪的人數(shù)和原因，是否采用意向治療分析，是否基線可比性。文獻(xiàn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小為A級(jí)；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性中度為B級(jí)；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性高度為C級(jí)。

1.4 資料分析 采用RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)都采用雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平α=0.05。首先根據(jù)χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量判斷文獻(xiàn)是否具有同質(zhì)性，如果χ2檢驗(yàn)P＞0.10或者I2＜50%可認(rèn)為具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型合并進(jìn)行Meta分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分類變量采用比值比(OR)作為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。采用漏斗圖分析結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)一般情況及質(zhì)量評(píng)級(jí) 初檢文獻(xiàn)46篇，逐一進(jìn)行篩選，最終納入9篇RCT[3-11]，均為中文文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級(jí)。納入文獻(xiàn)一般情況及質(zhì)量評(píng)級(jí)見(jiàn)表1。

表1 通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床研究納入文獻(xiàn)一般情況

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 臨床療效 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P= 0.98，I2=0，表明各研究結(jié)果具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行Meta分析?？傂?yīng)Z= 6.28(P＜0.000 01)，OR=4.12，95%CI(2.65，6.41)，說(shuō)明兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛效果較常規(guī)治療組好(見(jiàn)圖1)。漏斗圖顯示各點(diǎn)分布對(duì)稱性良好，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小(見(jiàn)圖2)。

2.2.2 心電圖評(píng)價(jià) 9篇文獻(xiàn)中有2篇文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)心電圖的改善作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.59，I2=0%，表明各研究結(jié)果具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行Meta分析?？傂?yīng)Z=2.69(P=0.007)，OR=2.14，95%CI(1.78，4.76)，說(shuō)明兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛心電圖的改善作用較常規(guī)治療組好(見(jiàn)圖3)。

2.3 藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 9篇文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.79，I2=0，表明各研究結(jié)果具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行Meta分析?？傂?yīng)Z= 1.09(P=0.92)，OR=1.06，95%CI(0.33，3.45)，說(shuō)明兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組治療不穩(wěn)定型心絞痛藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差別(見(jiàn)圖4)。

圖1 通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床療效的森林圖

圖2 通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床療效的漏斗圖

圖3 通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛心電圖影響的森林圖

圖4 通心絡(luò)膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

3 討論

本研究納入的9篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)分組，并提及療效判定的具體方法，統(tǒng)計(jì)分析了試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率。6篇文獻(xiàn)測(cè)定了心電圖ST段下移改善程度和各導(dǎo)聯(lián)中ST段下降倒數(shù)。9篇文獻(xiàn)沒(méi)有具體比較患者的性別、年齡、身高、體重、病程、治療方案等基線資料，但結(jié)果均顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間具有可比性。均未報(bào)道病例退出與失訪的例數(shù)及原因。納入研究文獻(xiàn)的試驗(yàn)方法基本類似，但結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)差異較大。由于文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，本研究結(jié)果尚需更嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

研究表明，通心絡(luò)可以降低患者血漿內(nèi)皮素(ET)水平，升高NO和超氧化午歧化酶(SOD)水平，抑制氧自由基的形成，從而改善血管內(nèi)皮功能[12]。同時(shí)，通心絡(luò)還具有降低血脂、穩(wěn)定易損斑塊的作用[13]。除此之外，通心絡(luò)還能起到補(bǔ)氣活血、通絡(luò)止痛的作用[14]。本研究對(duì)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究薈萃分析對(duì)于提高療效、降低死亡率有較好的證實(shí)價(jià)值，通心絡(luò)能明顯減輕不穩(wěn)定型心絞痛的臨床癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。曲美他嗪是哌嗪類化合物，可以促進(jìn)葡萄糖氧化，抑制游離脂肪酸氧化，利用有限的氧產(chǎn)生更多的ATP，恢復(fù)細(xì)胞膜磷脂合成，減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒、鈣離子的超載和自由基損害[15]。曲美他嗪是有效的抗心絞痛藥物,與硝酸酯類或鈣通道阻滯劑不同,它不影響冠狀動(dòng)脈血流，也無(wú)β受體阻滯劑減慢心率、減弱心肌收縮或降低血壓作用[16]。研究結(jié)果顯示，與原有抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用曲美他嗪20 mg，每天3次，對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的治療起到補(bǔ)充和完善作用，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

本研究具有一定的局限性。首先，部分研究所采用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)欠科學(xué)，隨機(jī)、盲法處理不明確。其次，各樣本含量、曲美他嗪和通心絡(luò)治應(yīng)用療程、研究對(duì)象基本情況并不完全相同，故證據(jù)強(qiáng)度不高。此外，大部分Meta分析納入的文章都是陽(yáng)性結(jié)果的試驗(yàn)文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致一定存在發(fā)表偏倚。這些都導(dǎo)致本研究質(zhì)量不高。

本研究結(jié)果證實(shí)在常規(guī)抗心絞痛治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用通心絡(luò)膠囊和曲美他嗪，可以提高不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效，明顯改善心電圖情況，且安全性良好。但本Meta分析納入文獻(xiàn)數(shù)量及總樣本量較小，質(zhì)量等級(jí)不高。因此，在臨床推廣之前，有必要進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)療效。

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Tongxinluo capsule combined with trimetazidine for treating unstable angina pectoris:a meta-analysis.

YANG Kang,JIANG Hong.Department of Cardiology,Renmin Hospitial of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

Objective To evaluate the effectiveness and safety of tongxinluo capsule combined with trimetazidine in treating unstable angina pectoris.MethodsRandomized controlled trials(RCT)about tongxinluo capsule combined with trimetazidine in treating unstable angina pectoris between the year 1990 and 2014 were collected from the database of PubMed,MEDLINE,Cochrane library,CNKI,Wan Fang medicine database and VIP full-text database.And meta-analysis were performed after the quality assessment of the RCTs.ResultsA total of 9 literatures with 702 cases were selected.The heterogeneity inspection showed that the research findings were homogeneous(P= 0.98,I2=0),therefore the fixed effects model merging two groups of curative effect were choosed for meta-analysis. The meta-analysis showed that the curative effect of experimental group was better than that of control group.The total effect wasZ=6.28(P＜0.01),OR and 95%CI=4.12(2.65,6.41).And the funnel chart analysis showed that the meta-analysis results were less likely to be biased.Two literatures showed that the improvement of electrocardiogram in experimental group were better than that of control group,with the total effectZ=2.69(P=0.007),OR and 95%CI= 2.14(1.78,4.76).Meta-analysis showed that there were no significant differences between the incidence of adverse drug reactions of two groups.ConclusionThe administration of tongxinluo capsule and trimetazidine on the basis of routine treatment for unstable angina pectoris can obviously improve the symptoms of angina pectoris,with similar incidence of adverse drug reactions.

Tongxinluo capsule;Trimetazidine;Unstable angina pectoris;Meta-analysis

R541.4

A

1003—6350（2015）07—1061—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0381

2014-09-15)

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81270339）

江 洪。E-mail：jianghong58@gmail.com