王楷文，邵 軍，劉 磊

(昆山市第一人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室1、超聲科2、風(fēng)濕免疫科3，江蘇 昆山 215300)

miR-146a與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疾病活動(dòng)度的相關(guān)性研究

王楷文1，邵 軍2，劉 磊3

(昆山市第一人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室1、超聲科2、風(fēng)濕免疫科3，江蘇 昆山 215300)

目的 通過(guò)檢測(cè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者血漿中miR-146a的表達(dá)，探討miR-146a與疾病活動(dòng)度的相關(guān)性。方法RA患者40例，其中活動(dòng)期20例，非活動(dòng)期20例，留取血漿提取和純化miRNA，實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)miR-146a的表達(dá)，采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果活動(dòng)期患者血液中炎性指標(biāo)類風(fēng)濕因子（RF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉（ESR)明顯增高；受累指關(guān)節(jié)滑膜增生厚度、miR-146a的表達(dá)明顯高于非活動(dòng)期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而兩組患者的抗CCP抗體、受累指關(guān)節(jié)滑膜血流分級(jí)與滑膜動(dòng)脈阻力指數(shù)(RI)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在RA活動(dòng)期患者體內(nèi)，miR-146a與滑膜增生厚度、血流分級(jí)、RF均有明顯的正相關(guān)(P＜0.05)；而與血液中其他一些炎癥指標(biāo)(ESR、CRP、抗CCP)均無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)。而非活動(dòng)期患者的miR-146a與各項(xiàng)炎癥指數(shù)均無(wú)關(guān)聯(lián)(P＞0.05)。結(jié)論miR-146a在RA活動(dòng)期患者血漿中高表達(dá)，且與反映RA患者病情活動(dòng)度的一些特異性指標(biāo)相關(guān)，而與其他一些非特異性指標(biāo)無(wú)相關(guān)，提示血漿miR-146a可以作為RA患者疾病活動(dòng)度的一個(gè)較特異性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；miRNA；疾病活動(dòng)度

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種最為常見(jiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要是以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征，發(fā)病關(guān)節(jié)腔內(nèi)充斥著淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，其病理特征是關(guān)節(jié)滑膜及周圍結(jié)締組織異常增生，繼而滑膜內(nèi)大量新生血管增生和廣泛慢性炎癥性細(xì)胞浸潤(rùn)。滑膜組織表現(xiàn)為增生過(guò)度和凋亡受阻，其產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶破壞關(guān)節(jié)囊內(nèi)軟骨和骨，同時(shí)成纖維細(xì)胞增生促進(jìn)關(guān)節(jié)纖維化。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在發(fā)病兩年內(nèi)即可出現(xiàn)不可逆性骨關(guān)節(jié)破壞[1-3]。miRNA作為一種調(diào)控RNA，在維持正常的細(xì)胞周期、分化、凋亡、代謝等方面發(fā)揮著作用[4]。越來(lái)越多的證據(jù)[5]表明，miRNAs在維持免疫功能、穩(wěn)定免疫系統(tǒng)等方面發(fā)揮著重要作用。表達(dá)異常的miRNAs可能與慢性炎癥、腫瘤及自身免疫性疾病等密切相關(guān)[6]。隨著高頻超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，在早期診斷、評(píng)價(jià)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病程發(fā)展、判定病情活動(dòng)度以及治療效果等方面都有重要的意義[7]。本研究旨在檢測(cè)RA患者血漿中miR-146a的表達(dá)，結(jié)合影像學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)診斷結(jié)果，分析其與RA患者病情活動(dòng)度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年7月至2013年7月在我院門診診治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎累及手部小關(guān)節(jié)的患者40例為研究對(duì)象，其中女性32例，男性8例，年齡32～67歲，平均(49.5±17.5)歲，病程8個(gè)月至25年，平均12.4年。所有患者均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類標(biāo)準(zhǔn)。其中活動(dòng)期患者20例，RA活動(dòng)性評(píng)分系統(tǒng)(DAS28)≥4.0，血沉(ESR)(48±13)mm/h，C反應(yīng)蛋白(CRP)(8.5±1.3)mg/dl，類風(fēng)濕因子(RF)(517±37.5)IU/ml；非活動(dòng)期患者20例，DSA28≤2.6，ESR(25±10)mm/h，CRP(2.2±1.9)mg/dl，RF(53.3±37.6)IU/ml。收集RA患者抗凝血5 ml，分離血漿1 ml。以上實(shí)驗(yàn)室資料均來(lái)源于本院檢驗(yàn)科報(bào)告單。

1.2 超聲儀器和檢測(cè)方法 采用GE Vivid 7、Toshiba Aplio XG，高頻線陣探頭頻率為5～12 MHz的彩色多普勒超聲診斷儀。血供情況采用彩色多普勒血成像和能量圖進(jìn)行觀察。患者取仰臥位，雙手五指分開(kāi)置于檢測(cè)臺(tái)，檢測(cè)患者雙手掌指關(guān)節(jié)(MCP1～5)的掌側(cè)和背側(cè)、近端指間關(guān)節(jié)(PIP1～5)外加尺側(cè)和橈側(cè)，每個(gè)側(cè)面均做橫切和縱切面的掃查。在垂直骨面最厚的地方測(cè)量滑膜組織的厚度。

1.3 指標(biāo)判斷 (1)滑膜厚度：滑膜厚度正常，＜2 mm；輕度增生，2～5 mm；中度增生，5～9 mm；重度增生，＞9 mm。(2)血流供應(yīng)：滑膜內(nèi)無(wú)血流信號(hào)為0級(jí)；有1到2處點(diǎn)狀的血流信號(hào)為1級(jí)；有1條主血管，或者伴有2～3條小血管為2級(jí)；血流豐富，有4條以上，或者呈網(wǎng)狀為3級(jí)。

1.4 miR-146a的提取 用miRNeasy Mini Kit (QIAGEN公司)分離總RNA，取500 μl血漿樣本，加入700 μl QIAzol液，充分混勻后放置室溫5 min，加入140 μl酚氯仿，混勻15 s后放置室溫下2～3 min，離心15 min(12 000×g)，小心吸取上清液至新柱子管中，加入525 μl無(wú)水乙醇后混勻，離心30 s(12 000×g)。加入700 μl洗液，離心30 s(8 000×g)，后盡量將柱內(nèi)液體甩干，后重復(fù)加入洗液500 μl洗滌兩遍(8 000×g，15 s)，完畢后加入50 μl洗液(8 000×g，1 min)，收集總RNA，用紫外分光光度計(jì)測(cè)定RNA濃度，以備后續(xù)使用。

1.5 miR-146a的反轉(zhuǎn)錄 用TaqMan?micro RNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒對(duì)提取的總RNA中的miRNA反轉(zhuǎn)錄成cDNA。按說(shuō)明書(shū)將miRNA 5 μl加入反應(yīng)體系中，反轉(zhuǎn)錄的反應(yīng)條件：16℃30 min，42℃30 min，85℃5 min。反轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)物用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

1.6 RT-PCR檢測(cè)miR-146a 取1μlcDNA，用miScript SYBR Green PCR Kit和miScript microRNA PCR Assay進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR。PCR反應(yīng)體系20 μl，含cDNA 2 μl，2×Quantitect SYBR Green PCR Master Mix 10 μl，PCR引物(miR-146a或U6的上下游引物) 4 μl，RNase-free water 4 μl，反應(yīng)條件：95℃15 min，1個(gè)循環(huán)；94℃15 s，55℃30 s，70℃30 s 40個(gè)循環(huán)。在PCR儀(美國(guó)ABI公司)上進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR，計(jì)算各標(biāo)本平均Ct值，以小分子RNA U6作為內(nèi)參，將miR-146a155的ct值減去U6 Ct值作為δCt值。計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化后的2-δCt值表示miRNA的相對(duì)表達(dá)含量。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。RA患者活動(dòng)期與非活動(dòng)期兩組均數(shù)比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；RA滑膜厚度、血流級(jí)數(shù)與miRNA表達(dá)量進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 miR-146a在RA兩組患者血漿中的表達(dá) miR-146a在RA活動(dòng)期患者血漿中的表達(dá)水平高于非活動(dòng)期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，活動(dòng)期患者血液中炎性指標(biāo)(RF、CRP、ESR)明顯高于非活動(dòng)期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但抗CCP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 RA活動(dòng)期與非活動(dòng)期患者血漿中miR-146a的表達(dá)(±s)

表1 RA活動(dòng)期與非活動(dòng)期患者血漿中miR-146a的表達(dá)(±s)

活動(dòng)期非活動(dòng)期t值P值0.440±0.185 0.035±0.008 9.162 0.000 517±37.5 53.3±37.6 15.881 0.000 8.5±1.3 2.2±1.9 12.256 0.000 48±13 25±10 16.261 0.000 718±305.1 636.7±297.5-1.162 0.194

2.2 兩組RA患者受累指關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)的變化 活動(dòng)期患者滑膜增生厚度與非活動(dòng)期患者比較明顯增厚，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而滑膜血流分級(jí)與滑膜動(dòng)脈RI在兩組患者中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 miR-146a與RA患者指關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)的相關(guān)性分析 RA活動(dòng)期患者的miR-146a與滑膜增生厚度、血流分級(jí)均顯明顯的正相關(guān)(P＜0.05)，與RF也呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)，而與血液中其他一些炎癥指標(biāo)(ESR、CRP、抗CCP)均無(wú)明顯相關(guān)性(P＞0.05)。而在非活動(dòng)期患者，miR-146a與各項(xiàng)炎癥指數(shù)均無(wú)關(guān)聯(lián)(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表2 活動(dòng)期與非活動(dòng)期RA患者指關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)變化(±s)

表2 活動(dòng)期與非活動(dòng)期RA患者指關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)變化(±s)

注：RI，阻力指數(shù)。

t值P值10.927 0.000 -2.689 0.349 -1.236 0.258

表3 活動(dòng)期與非活動(dòng)期RA患者miR-146a與指關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)相關(guān)性分析(±s)

表3 活動(dòng)期與非活動(dòng)期RA患者miR-146a與指關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)相關(guān)性分析(±s)

項(xiàng)目miR-146a(0.440±0.185)r值P值miR-146a(0.035±0.008)r值P值滑膜厚度3.45±0.58 0.539 0.000 2.61±0.28 0.298 0.359滑膜血流分級(jí)0.85±0.23 0.735 0.000 1.08±0.36 0.546 0.639滑膜動(dòng)脈RI 0.53±0.12 0.457 0.603 0.66±0.25 0.423 0.591 RF(IU/ml) 517±37.5 0.758 0.000 53.3±37.6 0.175 0.679 CRP(mg/dl) 8.5±1.3 0.398 0.427 2.2±1.9 0.383 0.453 ESR(mm/h) 48±13 0.257 0.339 25±10 0.253 0.312抗CCP(Ru/dl) 718±305.1 0.023 0.970 636.7±297.5 0.035 0.800

3 討論

miR-146家族主要包括miR-146a和miR-146b兩個(gè)基因，兩個(gè)基因分別位于人第5、10號(hào)染色體，兩者的成熟序列僅相差2個(gè)堿基，這兩個(gè)miRNA在有些細(xì)胞中功能相近，但miR-146a僅在Treg細(xì)胞中高度表達(dá)[8]。Groh等[6]研究發(fā)現(xiàn)miR-146a對(duì)于維持正常的細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。miR-146a的缺失可致細(xì)胞中的免疫失衡，主要表現(xiàn)為IFN-γ介導(dǎo)的多器官損害。miR-146a的缺失直接導(dǎo)致其靶基因STAT-1表達(dá)增加，而STAT-1增加又可選擇性清除IFN-γ受體下游基因SOCS1，從而導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能異常。適當(dāng)?shù)膍iR-146a表達(dá)對(duì)于Th1細(xì)胞的反應(yīng)及相關(guān)自身免疫性疾病起重要作用，其中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作為一種典型的Th1細(xì)胞的反應(yīng)及相關(guān)自身免疫性疾病，自然受到了眾多miRNAs研究學(xué)者的關(guān)注。

Filiponicz等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和骨關(guān)節(jié)炎患者的滑膜成纖維細(xì)胞(RASFs)中，miRNA-146a在RA的表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組骨關(guān)節(jié)炎的患者。通過(guò)向體外RASFs培養(yǎng)基中添加一系列炎癥因子(IL-1、LPS、TNF-α)模擬RA的炎性環(huán)境，結(jié)果顯示，LPS和IL-1均可誘導(dǎo)miR-146a產(chǎn)生。由此椎斷，miR-146a水平增高與疾病引發(fā)的炎癥反應(yīng)相伴隨。Friedman等[10]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-146a在RA患者外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)水平升高，達(dá)到對(duì)照組的1.8倍，TRAF6和IRAK-l的表達(dá)水平在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間幾乎無(wú)明顯變化，作為miRNA-146a的兩個(gè)重要的靶分子是TNF-α通路重要的信號(hào)分子，miRNA-146a對(duì)于TNF-α的調(diào)控表達(dá)至關(guān)重要。RA患者體內(nèi)表達(dá)上調(diào)的miRNA-146a卻不能抑制TRAF6和IRAK-l這兩個(gè)靶分子的水平，由此推測(cè)，RA患者體內(nèi)miRNA-146a功能缺陷是導(dǎo)致TNF-α在患者體內(nèi)持續(xù)表達(dá)的重要原因，同時(shí)也證實(shí)miRNA-146a與疾病炎癥的程度、疾病的活動(dòng)性息息相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示miR-146a在RA活動(dòng)期患者血漿中的表達(dá)水平明顯高于非活動(dòng)期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，與上述學(xué)者研究結(jié)果一致。研究表明，RA活動(dòng)期患者受累關(guān)節(jié)超聲下表現(xiàn)為一些低回聲區(qū)，與滑膜囊積液之間有較為清楚的界限，為滑膜增生所致[11]，與本實(shí)驗(yàn)所得出的結(jié)論(RA活動(dòng)期患者滑膜增生厚度明顯高于非活動(dòng)期患者)是一致的。血管內(nèi)異常血流信號(hào)是RA的特征性改變，尤其在RA活動(dòng)期，滑膜內(nèi)新生血管過(guò)渡增生，血流灌注明顯增多，而靜止期RA患者血管內(nèi)血流量明顯減少[12]。RI值可反映舒張期血流，在RA中可作為一個(gè)病情嚴(yán)重的檢測(cè)指標(biāo)，活動(dòng)期血管翳增多，RI值減少，反之亦然[12]。本實(shí)驗(yàn)中所得出的結(jié)論顯示滑膜血流分級(jí)在兩組患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與目前公認(rèn)結(jié)果不相符，考慮為一些活動(dòng)期患者經(jīng)過(guò)藥物治療后，滑膜組織進(jìn)入休眠期或纖維化，滑膜內(nèi)血流減少，但滑膜厚度尚未明顯變薄。

本研究結(jié)果還顯示RA活動(dòng)期患者血漿中miR-146a的表達(dá)水平與滑膜增生厚度、滑膜血流分級(jí)呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)關(guān)系(P＜0.05)，與滑膜動(dòng)脈RI卻無(wú)相應(yīng)的相關(guān)關(guān)系(P＞0.05)，可能是由于滑膜動(dòng)脈RI值僅限于色多普勒顯像中能顯示出，活動(dòng)期患者滑膜處于過(guò)度增生的狀態(tài)，人為準(zhǔn)確測(cè)出RI值困難，導(dǎo)致獲值樣本量過(guò)少，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示：miR-146a與RA相對(duì)特異性因子RF呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系(P＜0.05)，與RA特異性指標(biāo)(抗CCP抗體)卻無(wú)關(guān)聯(lián)?？笴CP抗體是RA早期診斷的特異性指標(biāo)，而RF可作為疾病損傷嚴(yán)重性的較好的標(biāo)記物，此觀點(diǎn)結(jié)合我們所收集的病例都已出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞的特征，可以解釋miR-146a與RF有相關(guān)性這一結(jié)果。我們還證實(shí)：活動(dòng)期RA患者miR-146a與血液中一些非特異性炎癥相關(guān)因子(ESR、CRP)無(wú)相關(guān)關(guān)系，可能是由于活動(dòng)期患者樣本量過(guò)少所致，也可能患者的治療藥物對(duì)miR-146a的表達(dá)影響較小，導(dǎo)致三者變化不一致。上述所有指標(biāo)在非活動(dòng)期患者體內(nèi)均無(wú)得到與miR-146a明顯相關(guān)證據(jù)(P＞0.05)，說(shuō)明miR-146a在RA穩(wěn)定期缺乏較高的臨床價(jià)值。

綜上所述，血漿miR-146a不僅可以作為相對(duì)特異診斷RA的生物標(biāo)志物、還可以作為RA病情活動(dòng)度的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為RA的療效觀察及預(yù)后評(píng)估提供重要的依據(jù)。本實(shí)驗(yàn)有待于進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，研究分析血漿miR-146a與其他受累關(guān)節(jié)(膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)等)病情活動(dòng)度的關(guān)系，以更進(jìn)一步確定其在RA中的價(jià)值。

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Correlation analysis between miR-146a and disease activity degree in patients with rheumatoid arthritis.

WANG Kai-wen1,SHAO Jun2,LIU Lei3.Central Laboratory1,Department of Ultrasonography2,Department of Rheumatology3,the First People's Hospital of Kunshan,Kunshan 215300,Jiangsu,CHINA

Objective To explore the expression of miR-146a in patients with rheumatoid arthritis(RA),and to analyze the correlation between miR-146a and disease activity degree.MethodsPlasma were separated from the peripheral blood of 40 RA patients(20 of active stage and 20 of inactive stage).Total RNAs were isolated and microRNA(miRNAs)were purified.The levels of miR-146a were determined by quantitative reverse transcription PCR (qRT-PCR).Statistical data were analyzed using SPSS13.0 Software.ResultsThe blood inflammatory markers,including rheumatoid factor(RF),C reactive protein(CRP),erythrocyte sedimentation rate(ESR)in patients of active stage were increased significantly.The synovial hyperplasia,the miR-146a expression level in patients of active stage were significantly higher than those of inactive stage(P＜0.05).There was no significant difference between the two groups in anti-CCP antibody,synovial blood flow grading and synovial artery RI(P＞0.05).There was significantly positive correlation between miR-146a and synovial hyperplasia thickness,grade of blood flow,RF in active RA patients(P＜0.05), but there was no significant correlation between miR-146a and other inflammatory markers(ESR,CRP,anti CCP) in the blood(P＞0.05).In inactive patients,miR-146a showed no association with inflammatory indexes(P＞0.05).ConclusionmiR-146a shows high expression in active RA plasma,and is associated with specific indicators of disease activity degree,which can be used as a predictor of disease activity degree of RApatients.

Aheumatoid arthritis(RA);microRNA(miRNA);Disease activity degree

R593.22

A

1003—6350（2015）08—1167—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0417

2014-09-22)

劉 磊。E-mail：kw.wang2008@gmail.com