袁亞偉俞衛(wèi)鋒,2*（. 第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院麻醉與危重病科 上海 200438；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科 上海 20027）

有關(guān)鹵代類吸入麻醉藥的肝、腎保護(hù)與肝、腎毒性作用的爭(zhēng)論

袁亞偉1俞衛(wèi)鋒1,2*
（1. 第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院麻醉與危重病科 上海 200438；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科 上海 200127）

摘 要經(jīng)典的鹵代類吸入麻醉藥如氟烷等有肝、腎毒性的報(bào)告。但最近的研究證實(shí)，鹵代類吸入麻醉藥可對(duì)損害的臟器起到明顯的保護(hù)作用。因此，對(duì)鹵代類吸入麻醉藥究竟是有肝、腎毒性還是保護(hù)作用存在著爭(zhēng)論。新型鹵代類吸入麻醉藥因代謝率低，在體內(nèi)產(chǎn)生的有損害作用的代謝產(chǎn)物的量很少，故引起肝、腎損害的幾率幾乎可以忽略。鹵代類吸入麻醉藥對(duì)不同臟器的保護(hù)機(jī)制各異，其中保肝、護(hù)肺作用主要通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，對(duì)心臟的保護(hù)作用則主要通過(guò)激活某些信號(hào)蛋白而產(chǎn)生。鹵代類吸入麻醉藥的臟器保護(hù)和損害作用是相對(duì)的，即保護(hù)是對(duì)已損害臟器的保護(hù)，而損害是對(duì)正常臟器的損害。此外，鹵代類吸入麻醉藥的臟器保護(hù)和損害作用均有一定的時(shí)效性，損害是暫時(shí)的、有自限性的，保護(hù)同樣是短期的而不是永久的。

關(guān)鍵詞吸入麻醉藥 肝、腎毒性 臟器保護(hù)

The debate on liver and kidney protection or toxicity about halogenated inhalation anesthetics

YUAN Yawei1, YU Weifeng1,2*
(1. Department of Anesthesiology, Eastern hepatobiliary Surgery Hospital, the Second Military University, Shanghai 200438, China; 2. Department of Anesthesiology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China)

ABSTRACTThe classical halogenated inhalation anesthetics such as halothane may have liver and kidney toxicity based on some clinical reports. Recent studies have confirmed that halogenated inhalation anesthetics can damage or protect organs, so there is a debate in halogenated inhalation anesthetics resulting in liver and kidney damage or protection. Probability for new halogenated inhalation anesthetics causing liver and kidney damage is almost negligible because its metabolic rate is low and the amount of the harmful metabolites produced in vivo is a little. The protection of halogenated inhalation anesthetics to different organs had different mechanisms, in which its protection to liver and lung is mainly realized by inhibiting the inflammatory reactions while its protection to heart is mainly achieved by activating certain signaling proteins. In brief, its protection and damage to organs are relative, the so-called protection is the protection to the damaged organs, and the so-called damage is the damage to the normal organs. Additionally, its damage and protection all have certain timeliness, that is the damage is temporary and self-limited while the protection is also a short-term rather than permanent.

KEY WORDShalogenated inhalation anesthetics; liver and kidney toxicity; organ protection

早年使用的鹵代類吸入麻醉藥如氟烷和甲氧氟烷等會(huì)因在體內(nèi)經(jīng)肝或腎代謝生成酰化產(chǎn)物、無(wú)機(jī)氟離子或者與二氧化碳吸收劑反應(yīng)生成毒性降解產(chǎn)物“復(fù)合物A”［氟甲基-2, 2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基醚］等而表現(xiàn)出不同程度的肝、腎損害作用，但現(xiàn)常用的安氟烷、異氟烷、地氟烷和七氟烷等在體內(nèi)的代謝速率遠(yuǎn)低于氟烷，

所以導(dǎo)致肝、腎毒性的發(fā)生已非常罕見(jiàn)。近來(lái)大量的研究發(fā)現(xiàn)，鹵代類吸入麻醉藥、包括以前普遍認(rèn)為有肝、腎毒性的麻醉藥，無(wú)論預(yù)處理（preconditioning）還是后處理（postconditioning）、或者全程使用均對(duì)已損害的肝、腎有明顯的保護(hù)作用。換言之，對(duì)鹵代類吸入麻醉藥究竟會(huì)造成肝、腎損害還是具有肝、腎保護(hù)作用仍存在爭(zhēng)論，而對(duì)此爭(zhēng)論予于理性解析和再認(rèn)識(shí)是有重要的臨床意義的。

1 肝保護(hù)作用

鹵代類吸入麻醉藥的肝、腎保護(hù)作用一般有兩種產(chǎn)生方式：①預(yù)處理，指在肝、腎缺血前先給予一定時(shí)間的麻醉藥以減輕隨后臟器缺血造成的損害；②后處理，指在肝、腎缺血后給予一定時(shí)間的麻醉藥以減輕臟器缺血再灌注造成的損害。這兩種保護(hù)作用分別產(chǎn)生于給予麻醉藥后的1 ~ 3和12 ~ 72 h。

要探究鹵代類吸入麻醉藥對(duì)肝臟再灌注損害的影響需考慮以下三個(gè)問(wèn)題：吸入麻醉藥在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能減輕肝損害嗎？新型吸入麻醉藥較傳統(tǒng)麻醉藥有何益處？吸入麻醉藥是否較經(jīng)靜脈用麻醉藥更好？

最早一項(xiàng)研究是在氧化亞氮和硬膜外輔助麻醉的基礎(chǔ)上分別使用七氟烷和異氟烷進(jìn)行患者肝缺血的預(yù)處理，結(jié)果顯示七氟烷的肝保護(hù)作用優(yōu)于異氟烷[1]。

2007年發(fā)表的一項(xiàng)研究以硫噴妥鈉麻醉下的大鼠肝臟缺血1 h再灌注1 h模型為對(duì)照，試驗(yàn)1組用異氟烷處理5.5 h、試驗(yàn)2組用血紅素氧合酶-1的抑制劑錫原卟啉Ⅸ（tin protoporphyrin IX）處理、試驗(yàn)3組用異氟烷聯(lián)合錫原卟啉Ⅸ處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)1組的大鼠肝保護(hù)作用明顯[2]。該研究說(shuō)明，異氟烷預(yù)處理對(duì)大鼠肝缺血再灌注損害有明顯的保護(hù)作用，并且這種保護(hù)作用可能與異氟烷誘導(dǎo)產(chǎn)生的血紅素氧合酶-1有關(guān)。

2008年發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)肝臟缺血預(yù)處理的臨床應(yīng)用研究共有兩組患者，缺血時(shí)間均為30 min，其中一組用丙泊酚麻醉、另一組是在給予丙泊酚前用七氟烷進(jìn)行30 min預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用七氟烷預(yù)處理組的效果更優(yōu)[3]。該研究證明，與經(jīng)靜脈用麻醉藥相比，吸入麻醉藥對(duì)患者肝損害更具保護(hù)作用。

我們?cè)谝蚋斡不懈尾糠智谐g(shù)患者中進(jìn)行了一項(xiàng)臨床觀察研究，以比較異氟烷和丙泊酚的肝保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異氟烷組患者在術(shù)后第1天和第3天時(shí)的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase, AST）水平明顯更低[4]。此外，比較各種炎癥因子及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）的水平，結(jié)果同樣顯示異氟烷組患者的水平更低。我們還進(jìn)行了另一項(xiàng)比較異氟烷和丙泊酚肝保護(hù)作用的臨床研究。該研究既包含肝硬化患者，也包含因良性、惡性和轉(zhuǎn)移性腫瘤等多種肝臟疾病而行肝切除的患者。將所有患者平均分配于兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異氟烷和丙泊酚的肝保護(hù)作用無(wú)明顯差異[5]。兩研究結(jié)果差異的事實(shí)提示，吸入麻醉藥的肝保護(hù)作用在因不同肝病基礎(chǔ)而行肝臟手術(shù)患者中的表現(xiàn)不同，還需要進(jìn)一步研究對(duì)血管瘤、轉(zhuǎn)移肝癌和肝硬化等患者的肝保護(hù)作用，包括對(duì)不同患者給予吸入麻醉藥處理的時(shí)機(jī)、時(shí)間和劑量等差異。

我們2013年發(fā)表了一項(xiàng)研究，研究將人工培養(yǎng)的Kupffer細(xì)胞進(jìn)行缺氧/復(fù)氧損害，然后用乳化異氟烷予以保護(hù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用0.1%和0.2%濃度的乳化異氟烷處理均可明顯減少TNF-α和活性氧（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生[6]。此外，先用雙氧水激發(fā)Kupffer細(xì)胞的氧化應(yīng)激損害，再用0.05%、0.1%和0.2%乳化異氟烷處理，發(fā)現(xiàn)隨著乳化異氟烷濃度的增加，ROS產(chǎn)生明顯減少，細(xì)胞凋亡亦減少[6]，說(shuō)明隨著異氟烷濃度增加，其抗氧化和抗凋亡作用相應(yīng)增強(qiáng)。

我們?cè)?011年發(fā)表了一項(xiàng)研究，對(duì)肝缺血時(shí)間較長(zhǎng)、損害較嚴(yán)重并造成遠(yuǎn)隔肺損害的大鼠模型分別進(jìn)行生理鹽水、脂肪乳和乳化異氟烷預(yù)處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳化異氟烷預(yù)處理組大鼠的肝損害程度明顯低于脂肪乳和生理鹽水預(yù)處理組，且其肝臟及肺組織內(nèi)的TNF-α等的水平也明顯更降[7]。該研究提示，乳化異氟烷對(duì)因肝缺血再灌注損害而引起的遠(yuǎn)隔肺損害也有一定的保護(hù)作用。

為了模擬臨床肝缺血再灌注損害時(shí)一般都會(huì)出現(xiàn)的因合并腸道淤血而導(dǎo)致的內(nèi)毒素?fù)p害狀況，我們建立了肝缺血再灌注合并脂多糖損害的大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳化異氟烷對(duì)這種嚴(yán)重肝損害模型依然有保護(hù)作用，而且發(fā)現(xiàn)此保護(hù)作用可能與其誘導(dǎo)一氧化氮合酶產(chǎn)生有關(guān)[7]。

鹵代類吸入麻醉藥產(chǎn)生肝或其他臟器保護(hù)作用的可能機(jī)制包括——1）抑制炎癥反應(yīng)：①抑制TNF-α、白介素-1β、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2和巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1等的釋放；②抑制炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB的激活；③抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮的相互作用，減少中性粒細(xì)胞在組織的聚集；④抑制細(xì)胞間黏附分子-1的上調(diào)。2）抑制其他細(xì)胞信號(hào)通路：①抑制ROS產(chǎn)生；②抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載；③抑制谷氨酸的興奮作用；④抑制細(xì)胞凋亡和凋亡信號(hào)通路因子（Bcl-2、Bax和p53)。3）激活某些信

號(hào)通路蛋白：①激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1/2；②激活促有絲分裂原活化蛋白激酶；③激活蛋白酪氨酸激酶；④激活蛋白激酶C；⑤激活蛋白激酶B；⑥激活Src酪氨酸激酶；⑦激活三磷酸腺苷敏感性鉀通道；⑧激活腺苷受體。4）上調(diào)保護(hù)性蛋白：①上調(diào)內(nèi)源性保護(hù)蛋白；②上調(diào)超氧化物歧化酶活性；③上調(diào)一氧化氮合酶活性、增加一氧化氮合成而維護(hù)細(xì)胞能量平衡；④改善微循環(huán)。

2 肝毒性

肝毒性在代謝率高達(dá)20%的鹵代類吸入麻醉藥麻醉過(guò)程中時(shí)有發(fā)生，一般與其氧化/還原代謝產(chǎn)物或中間產(chǎn)物的毒性有關(guān)。較新的鹵代類吸入麻醉藥如異氟烷、地氟烷等因?yàn)樵隗w內(nèi)的代謝率極低、所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物的量極少，所以已很少導(dǎo)致發(fā)生肝、腎損害。當(dāng)然，由于異氟烷、地氟烷等在體內(nèi)還會(huì)經(jīng)歷微量的氧化/還原代謝，故仍有導(dǎo)致肝、腎損害的潛在可能。現(xiàn)在普遍使用的七氟烷的代謝方式完全不同于傳統(tǒng)吸入麻醉藥，其在體內(nèi)因僅水解為無(wú)毒的六氟異丙醇，所以沒(méi)有肝毒性。目前臨床上將鹵代類吸入麻醉藥的肝毒性粗略地分成兩類。

1）代謝性肝毒性 即還原代謝相關(guān)肝毒性，也稱Ⅰ型氟烷性肝炎，主要表現(xiàn)為輕度肝損害，可引起約20%的麻醉患者發(fā)生輕度的肝功能紊亂，臨床上以AST、ALT和谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶等肝酶水平升高為主要表現(xiàn)。代謝性肝毒性導(dǎo)致肝細(xì)胞損害的早期標(biāo)志是肝細(xì)胞內(nèi)的蛋白合成及分泌減少，肝細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變表現(xiàn)為濃度和（或）劑量依賴性的小葉中心性變性和壞死并伴有空泡樣改變，超微結(jié)構(gòu)的改變包括空泡形成、核糖體消失、線粒體膨脹和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)斷裂。這可能與鹵代類吸入麻醉藥在還原代謝過(guò)程中產(chǎn)生的自由基中間產(chǎn)物CF3CHCl介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用可導(dǎo)致肝細(xì)胞質(zhì)膜破壞及肝細(xì)胞內(nèi)蛋白失活，造成肝細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體的損害和溶酶體酶釋放，最終使得肝細(xì)胞膜離子梯度被破壞而致肝細(xì)胞死亡有關(guān)。代謝激活造成鹵代類吸入麻醉藥的代謝增強(qiáng)是致代謝性肝毒性發(fā)生的誘因，而低氧使鹵代類吸入麻醉藥還原代謝增強(qiáng)、生成的CF3CHCl自由基與微粒體膜中的不飽和脂肪酸共價(jià)結(jié)合是代謝性肝毒性發(fā)生的關(guān)鍵，由CF3CHCl激發(fā)的脂過(guò)氧化反應(yīng)是導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的直接原因[8]。

2）免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性 也稱Ⅱ型氟烷性肝炎，為氧化代謝、免疫介導(dǎo)的暴發(fā)性重度致死性肝損害，約有1/（35 000～40 000）的鹵代類吸入麻醉藥麻醉患者會(huì)在術(shù)后發(fā)生暴發(fā)性肝壞死，臨床上表現(xiàn)為高熱、黃疸、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血清自身抗體出現(xiàn)、胃腸道不適、非特異性皮疹和關(guān)節(jié)痛等自身免疫反應(yīng)以及嚴(yán)重的肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高，具典型的自身免疫性肝炎表現(xiàn)，死亡率高達(dá)約75%。重復(fù)使用鹵代類吸入麻醉藥后發(fā)生肝壞死的風(fēng)險(xiǎn)增加。肥胖和女性患者使用鹵代類吸入麻醉藥后發(fā)生重度肝毒性的幾率較高。一種麻醉藥所產(chǎn)生的抗體與另一種麻醉藥所產(chǎn)生的抗原有明顯的交叉反應(yīng)。免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①麻醉后3周內(nèi)出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、黃疸；②術(shù)前無(wú)肝病史；③排除其他肝毒性原因（肝膿腫、術(shù)中低血壓、病毒性肝炎、巨細(xì)胞病毒及Epstein-Baer病毒感染）；④以提純的三氟乙?；挝⒘ｓw蛋白（100、76和57 KDa）為抗原，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)到相應(yīng)的抗體表達(dá)水平。免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性的發(fā)生機(jī)制是：鹵代類吸入麻醉藥在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450 2E1酶氧化代謝生成三氟乙酰乙酸（trifluoroacetoacetate, TFA），后者與肝細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的賴氨酸殘基結(jié)合形成TFA-蛋白加合物，使得這些內(nèi)源性肝蛋白由“自我”變?yōu)椤胺俏摇倍a(chǎn)生免疫原性，進(jìn)而激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，破壞肝細(xì)胞，最終導(dǎo)致肝壞死。

對(duì)鹵代類吸入麻醉藥的肝毒性發(fā)生機(jī)制，除上述公認(rèn)的代謝和免疫學(xué)說(shuō)外，還有鈣失衡[9]和線粒體直接損害等學(xué)說(shuō)[10-11]，相互間可起到很好的補(bǔ)充說(shuō)明作用。與氟烷不同，安氟烷、異氟烷和地氟烷在肝臟內(nèi)只有氧化代謝途徑，它們導(dǎo)致的肝損害類似于免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性，盡管由于體內(nèi)代謝率很低、肝毒性的發(fā)生率明顯下降，但并未完全消除。一些物質(zhì)能夠抑制自身抗原的形成，如半胱氨酸、谷胱甘肽以及細(xì)胞色素P450 2E1酶的特異性抑制劑，它們可能具有成為吸入麻醉藥肝毒性治療藥物的潛力。為了開(kāi)發(fā)新的吸入麻醉藥并預(yù)見(jiàn)其肝毒性，更為了預(yù)防和杜絕肝毒性的發(fā)生，研究以氟烷為代表的鹵代類吸入麻醉藥肝毒性的發(fā)生機(jī)制仍有重要的臨床意義。

總之，氟烷麻醉易誘發(fā)劑量依賴性的肝細(xì)胞功能障礙，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變和一過(guò)性的肝酶水平升高而無(wú)明顯的臨床癥狀。致死性肝炎是由于三氟乙酰化的肝蛋白成為自身抗原、進(jìn)而引起自身免疫反應(yīng)所致。氟烷最易誘發(fā)這種超敏反應(yīng)，但異氟烷和地氟烷的體內(nèi)代謝率較低，引起術(shù)后肝損害的發(fā)生率明顯降低。由于存在交叉反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，不建議對(duì)有吸入麻醉后出現(xiàn)不能解釋的肝功能損害史患者再次使用鹵代類吸入

麻醉藥。七氟烷既不經(jīng)還原代謝生成自由基中間產(chǎn)物、又不經(jīng)氧化代謝產(chǎn)生?；a(chǎn)物，故幾無(wú)肝毒性。

3 腎毒性

鹵代類吸入麻醉藥的腎毒性受到關(guān)注已約有40年歷史，起源于對(duì)甲氧氟烷（2000年已退出市場(chǎng)）腎毒性的認(rèn)識(shí)。鹵代類吸入麻醉藥的腎毒性被認(rèn)為具有劑量相關(guān)性，由其代謝產(chǎn)生的無(wú)機(jī)氟離子以及與二氧化碳吸收劑反應(yīng)產(chǎn)生的復(fù)合物A所引起。不過(guò)，地氟烷、安氟烷、氟烷和異氟烷在體內(nèi)的無(wú)機(jī)氟離子和復(fù)合物A的產(chǎn)生量有限，對(duì)腎功能正?；颊邿o(wú)明顯的腎毒性。

1）無(wú)機(jī)氟離子

鹵代類吸入麻醉藥的腎毒性取決于其在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生的無(wú)機(jī)氟離子的濃度及持續(xù)時(shí)間。目前對(duì)可導(dǎo)致腎毒性的血清無(wú)機(jī)氟離子的濃度閾值尚未取得一致認(rèn)識(shí)，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)同為50 μmol/L。七氟烷會(huì)經(jīng)肝代謝產(chǎn)生六氟異丙醇和無(wú)機(jī)氟離子。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)七氟烷麻醉的動(dòng)物血清中的無(wú)機(jī)氟離子濃度是用甲氧氟烷麻醉后的約50%，自尿中排泄的無(wú)機(jī)氟離子量為用甲氧氟烷麻醉的1/4 ~ 1/3[12]。用七氟烷麻醉的狗血清中的無(wú)機(jī)氟離子水平可很快恢復(fù)正常且反復(fù)麻醉后狗的腎功能也不會(huì)降低[11]。人經(jīng)七氟烷長(zhǎng)時(shí)間麻醉后，約50%患者血清中的無(wú)機(jī)氟離子濃度會(huì)超過(guò)可引起腎功能損害的閾值50 μmol/L。其他實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，七氟烷麻醉時(shí)間超過(guò)7 h后無(wú)機(jī)氟離子的濃度才會(huì)超過(guò)50 μmol/L，而術(shù)后產(chǎn)生的無(wú)機(jī)氟離子的量和濃度與所用七氟烷的總劑量有關(guān)[13]。雖然用七氟烷麻醉后會(huì)產(chǎn)生無(wú)機(jī)氟離子，但因其濃度很少達(dá)到50 μmol/L或者即使達(dá)到這一濃度的持續(xù)時(shí)間也很短，故在臨床上很少發(fā)生七氟烷麻醉相關(guān)的腎損害。即使是長(zhǎng)時(shí)間用七氟烷麻醉（＞9個(gè)最低肺泡有效濃度值）和進(jìn)行10 h的七氟烷低流量麻醉，也不會(huì)引起腎功能損害[13]。有研究顯示，對(duì)肌酐清除率在10 ~ 55 ml/min范圍內(nèi)的腎功能降低患者，用七氟烷或異氟烷麻醉后也未見(jiàn)此腎功能指標(biāo)出現(xiàn)明顯惡化[14-15]。

七氟烷與甲氧氟烷在體內(nèi)均能產(chǎn)生無(wú)機(jī)氟離子，但腎毒性表現(xiàn)卻完全不同，主要原因包括：①兩種麻醉藥的表觀分布容積不同，其中甲氧氟烷大部分分布在脂肪組織中，腎內(nèi)無(wú)機(jī)氟離子的濃度即使在麻醉結(jié)束后仍然較高，而七氟烷在血液和組織中的濃度較低，麻醉結(jié)束后排泄迅速，不會(huì)造成長(zhǎng)時(shí)間的高無(wú)機(jī)氟離子濃度狀態(tài)；②七氟烷通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450 2E1酶代謝[16]，甲氧氟烷則通過(guò)腎臟中的細(xì)胞色素P450 1A2、2C9/10和2D6酶代謝，故由甲氧氟烷產(chǎn)生的無(wú)機(jī)氟離子在腎臟的濃度較高，但七氟烷產(chǎn)生的無(wú)機(jī)氟離子卻在肝臟的濃度較高而在腎臟很難達(dá)到50 μmol/L的閾值水平。

2）復(fù)合物A

低流量緊閉循環(huán)麻醉易導(dǎo)致出現(xiàn)麻醉藥與鈉石灰反應(yīng)的分解產(chǎn)物亦即具有潛在腎毒性的復(fù)合物A的復(fù)吸。出于經(jīng)濟(jì)和生態(tài)原因，緊閉循環(huán)系統(tǒng)導(dǎo)致的復(fù)吸不可避免，其引起的各種毒性反應(yīng)也不可避免。持續(xù)吸入復(fù)合物A 50 ppm 3 h或200 ppm 1 h就可誘發(fā)大鼠腎臟組織形態(tài)改變[16]。大量相關(guān)的嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，β-裂解酶分解代謝復(fù)合物A所產(chǎn)生的活性?；锸菑?fù)合物A介導(dǎo)產(chǎn)生腎毒性的第一步，而腎臟攝取復(fù)合物A-谷胱甘肽和復(fù)合物A-半胱氨酸共軛物以及β-裂解酶分解代謝半胱氨酸是復(fù)合物A介導(dǎo)產(chǎn)生腎毒性的關(guān)鍵步驟。采用免疫組織化學(xué)技術(shù)分析大鼠腎臟內(nèi)復(fù)合物A代謝產(chǎn)物的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半胱氨酸共軛β-裂解酶不僅僅是其本身的代謝通路，也是復(fù)合物A介導(dǎo)產(chǎn)生腎毒性的重要機(jī)制之一[17]。大鼠腎臟β-裂解酶的活性以及復(fù)合物A-半胱氨酸共軛物的代謝率幾乎是人腎臟的8 ~ 30倍[18]。這種種屬間酶活性的差異可以解釋復(fù)合物A介導(dǎo)產(chǎn)生的腎毒性具有明顯的種屬差異的原因，即復(fù)合物A在包括大鼠在內(nèi)的嚙齒動(dòng)物體內(nèi)是有毒性的，但在人或哺乳動(dòng)物中則沒(méi)有毒性。

總之，在采用≥1 L/min新鮮氣流量的七氟烷麻醉時(shí)，無(wú)機(jī)氟離子濃度很少會(huì)長(zhǎng)時(shí)間超過(guò)可致腎損害的50 μmol/L的閾值水平，且其主要在肝臟脫氟而在腎臟中的濃度不高。復(fù)合物A由七氟烷與二氧化碳吸收劑中的氫氧化鉀和氫氧化鈉反應(yīng)生成，盡管在嚙齒動(dòng)物體內(nèi)證實(shí)其能誘發(fā)腎損害，但迄今還沒(méi)發(fā)現(xiàn)七氟烷在臨床上會(huì)致麻醉患者腎功能損害。因此，到目前為止，七氟烷仍被認(rèn)為是一種比較安全的麻醉藥。建議臨床上在用七氟烷或地氟烷麻醉時(shí)避免使用極低流量新鮮氣流和高溫干燥鈉石灰。

4 到底是肝、腎損害還是保護(hù)作用？

要回答鹵代類吸入麻醉藥到底會(huì)引起患者肝、腎損害還是具有肝、腎保護(hù)作用，我們認(rèn)為應(yīng)從以下4個(gè)方面來(lái)理解：①鹵代類吸入麻醉藥導(dǎo)致肝、腎損害須有一定的物質(zhì)基礎(chǔ)，其中導(dǎo)致肝損害的必要條件是其在體內(nèi)經(jīng)氧化/還原反應(yīng)生成一定量的TFA和CF3CHCl。由于較新的吸入麻醉藥的體內(nèi)代謝率極低或者根本就不經(jīng)歷氧化/還原反應(yīng)，所以這些吸入麻醉藥的肝毒性幾乎可

以忽略。導(dǎo)致腎損害的必要條件是在體內(nèi)生成無(wú)機(jī)氟離子或與鈉石灰反應(yīng)生成復(fù)合物A。七氟烷雖然在體內(nèi)能生成無(wú)機(jī)氟離子和復(fù)合物A，但因無(wú)機(jī)氟離子的濃度低、存在時(shí)間短以及人β-裂解酶的活性遠(yuǎn)低于嚙齒動(dòng)物，其腎毒性幾乎也可忽略。②雖然鹵代類吸入麻醉藥對(duì)機(jī)體很多臟器均顯示有保護(hù)作用，但對(duì)各臟器的保護(hù)機(jī)制有所不同。對(duì)富含炎性細(xì)胞的臟器如肝、肺臟，鹵代類吸入麻醉藥的保護(hù)作用主要是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的；對(duì)很少含有炎性細(xì)胞、但含有興奮細(xì)胞的臟器如心臟，鹵代類吸入麻醉藥的保護(hù)作用主要是通過(guò)激活某些信號(hào)蛋白產(chǎn)生的；對(duì)既含有炎性細(xì)胞、又含有興奮細(xì)胞的臟器如神經(jīng)系統(tǒng)，鹵代類吸入麻醉藥的保護(hù)作用是同時(shí)通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)和激活某些信號(hào)蛋白產(chǎn)生的。③鹵代類吸入麻醉藥的臟器保護(hù)和損害作用是相對(duì)的。與缺氧因素一樣，鹵代類吸入麻醉藥本身就可能是一種臟器損害因素，但通過(guò)預(yù)處理策略又能顯示出一定的臟器保護(hù)作用。已有的所有研究均顯示，所謂鹵代類吸入麻醉藥的臟器保護(hù)作用是對(duì)已損害臟器的保護(hù)，而損害則是對(duì)正常臟器的損害。鹵代類吸入麻醉藥對(duì)臟器的影響還與其用藥劑量和時(shí)間以及患者的基礎(chǔ)疾病等因素有關(guān)。④鹵代類吸入麻醉藥的臟器損害和保護(hù)作用均有一定的時(shí)效性，損害是暫時(shí)的、有自限性的，保護(hù)同樣是短期而不是永久性的。

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收稿日期：（2015-01-26）

通訊作者：*俞衛(wèi)鋒，主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師。研究方向：吸入麻醉藥肝、腎毒性發(fā)生機(jī)制及防治研究，肝移植術(shù)麻醉與圍術(shù)期管理等。E-mail: ywf808@yeah.net

文章編號(hào)：1006-1533(2015)05-0010-05

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R971.2