劉振洋 王堅（復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)科 上海 200040）

多巴胺受體激動劑治療對帕金森病患者非運動癥狀的影響

劉振洋 王堅?
（復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)科 上海 200040）

摘 要帕金森病患者常伴發(fā)非運動癥狀，會對患者的生活質(zhì)量造成不良影響。臨床研究顯示，多巴胺受體激動劑治療能在一定程度上改善或緩解帕金森病患者的部分非運動癥狀，如抑郁、焦慮、快感缺失、失眠、不明原因的痛感和膀胱功能失常等，但也會帶來一些非運動癥狀性不良反應，如精神異常、組織纖維化、日間過度嗜睡和沖動強迫行為等。因此，臨床醫(yī)生應善用多巴胺受體激動劑，避免嚴重不良反應的發(fā)生。

關鍵詞多巴胺受體激動劑 帕金森病 非運動癥狀 多巴胺受體激動劑戒斷綜合征

Role of dopaminergic agonists in the treatment of non-motor symptoms of Parkinson’s disease

LIU Zhenyang, WANG Jian?
（Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）

ABSTRACTNon-motor symptoms are common in Parkinson’s disease (PD) and can significantly affect the quality of life in those patients. Dopaminergic agonists are able to alleviate some non-motor symptoms in PD including depression, anxiety, anhedonia, insomnia, pain etc. On the other hand, adverse effects such as psychosis, fibrotic reactions, daytime excessive sleepiness, impulse control syndrome may occur with the treatment, therefore, clinicians should make good use of dopaminergic agonists so as to avoid the occurrence of serious adverse reactions.

KEY WORDSdopaminergic agonists; Parkinson’s disease; non-motor symptoms; dopaminergic agonist withdrawal syndrome

多巴胺受體激動劑可分為麥角類和非麥角類兩類。麥角類多巴胺受體激動劑主要包括溴隱亭（bromocriptine）、培高利特（pergolide）、二氫麥角隱亭（dihydroergocryptine）、麥角乙脲（1isuride）和卡麥角林（cabergoline）；非麥角類多巴胺受體激動劑主要有阿樸嗎啡（apormorphine）、吡貝地爾（piribedil）、普拉克索（pramipexpole）、羅匹尼羅（ropinirole）和羅替戈汀（rotigotine）等。多巴胺受體激動劑常用于早期帕金森病的治療，也可與左旋多巴聯(lián)合治療帕金森病[1]。

1 多巴胺受體激動劑能夠改善帕金森病患者的部分非運動癥狀

1.1 改善精神神經(jīng)癥狀

1.1.1 抑郁

Remy等[2]進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病合并抑郁患者的藍斑核團和邊緣系統(tǒng)的某些區(qū)域與[11C]RTI-32（一種多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體的生物學標記物）的結(jié)合降低，提示帕金森病患者抑郁的發(fā)生可能與其邊緣系統(tǒng)的多巴胺減少和去甲腎上腺素能的神經(jīng)支配減少相關。因此，提高邊緣系統(tǒng)的多巴胺遞質(zhì)水平可能對帕金森病患者的抑郁有一定的治療作用。

Barone等[3]對來自76個臨床中心的323例早期帕

金森病患者進行了一項雙盲、安慰劑對照研究，研究周期為12周，主要終點為《貝克抑郁量表》評分對基線水平的改善。研究結(jié)果顯示，普拉克索治療組患者的《貝克抑郁量表》評分平均下降5.9分，安慰劑組平均下降4.0分，差異具有統(tǒng)計學意義。研究者還進行了路徑分析（path analysis），結(jié)果顯示患者抑郁癥狀的改善有80%源自普拉克索治療的直接作用。該研究提示普拉克索對合并抑郁的帕金森病患者有治療作用，但研究存在一些不足，如入組的研究對象均為輕、中度抑郁患者，且抑郁診斷也不是根據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第4版）》［Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder (4th ed), DSM-Ⅳ］診斷標準而是出自患者自評，對合并重度抑郁的帕金森病患者的療效仍需作進一步的研究。

Barone等[4]還進行了一項為期14周的隨機、非盲法研究，比較了普拉克索和舍曲林治療對帕金森病患者抑郁癥狀的改善效果。結(jié)果顯示，兩治療組患者在隨訪結(jié)束時的《漢密頓抑郁量表》評分都較基線水平明顯下降。如將隨訪結(jié)束時的《漢密頓抑郁量表》評分≤8分定義為抑郁痊愈，則普拉克索治療組患者的痊愈率更高（60.6%），而舍曲林治療組的痊愈率僅為27.3%。兩治療組患者的《Zung抑郁自評量表》得分也都較基線水平明顯下降。

Rektorová等[5]進行了一項為期8個月的隨機、非盲法臨床試驗，比較了普拉克索聯(lián)合左旋多巴與培高利特聯(lián)合左旋多巴治療對帕金森病患者抑郁癥狀改善的療效。研究共納入41例無癡呆癥表現(xiàn)的根據(jù)《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類（第10次修訂本）》［the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (10th revision), ICD-10］標準明確診斷有輕、中度抑郁的帕金森病患者。結(jié)果顯示在隨訪結(jié)束時，普拉克索治療組患者的《蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁評級量表》（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS)評分較基線水平顯著下降，但培高利特治療組的此評分沒有顯著下降。不過，兩治療組患者的《Zung抑郁自評量表》得分都較基線水平顯著下降。該研究提示普拉克索有一定的抗抑郁作用，但研究存在一些不足，包括未設安慰劑對照組、入組患者數(shù)太少和沒有引入盲法設計等。

Ishibashi等[6]進行的研究發(fā)現(xiàn)，普拉克索可與除紋狀體外的情緒調(diào)節(jié)相關腦區(qū)中的多巴胺D2/D3受體結(jié)合，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。結(jié)合上述3項隨機、對照臨床試驗的結(jié)果可知，普拉克索治療帕金森病患者的抑郁有效。

Pahwa等[7]對393例晚期帕金森病患者進行了一項多中心、隨機、對照臨床試驗，主要評價了羅匹尼羅緩釋片對晚期帕金森病患者運動癥狀改善的療效，但也評價了《貝克抑郁量表》評分對基線水平的變化。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，羅匹尼羅緩釋片治療組患者的抑郁評分顯著下降（P＝0.013）。但該試驗對帕金森病患者抑郁的診斷沒有采用國際標準，且羅匹尼羅緩釋片治療組患者的抑郁評分下降幅度也有限（-2.1分）。因此，羅匹尼羅緩釋片對晚期帕金森病患者抑郁的治療療效還需作進一步的研究。

1.1.2 淡漠（apathy）

接受下丘腦深部腦刺激術（deep brain stimulation, DBS）后的帕金森病患者常會出現(xiàn)淡漠，主要表現(xiàn)為動機不足和喪失達到目標的進取心[8]，發(fā)生機制可能與前額葉皮質(zhì)-中腦-邊緣系統(tǒng)的功能失調(diào)有關，而黑質(zhì)紋狀體多巴胺的減少則與淡漠癥狀的進展和惡化相關[9]。

Thobois等[10]進行了一項為期12周的前瞻性隨機、雙盲臨床試驗，共納入37例雙側(cè)下丘腦核團DBS術后患者，主要終點是淡漠癥狀的改善，次要終點包括抑郁癥狀改善、焦慮癥狀改善、患者生活質(zhì)量改善和快感缺失癥狀的改善。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吡貝地爾治療組和安慰劑組患者的《Starkstein淡漠量表》評分分別較基線水平下降34.6%和3.2%。吡貝地爾治療組患者的《貝克抑郁量表》和《貝克焦慮量表》評分分別下降19.8%和22.8%，而安慰劑組患者的《貝克抑郁量表》評分上升1.4%、《貝克焦慮量表》評分下降8.3%。該研究提示吡貝地爾用于治療DBS術后帕金森病患者的淡漠癥狀有一定療效，但要推廣到治療所有有淡漠癥狀的帕金森病患者仍需進行進一步的研究。

Czernecki等[11]進行的一項研究納入了8例接受DBS術后的晚期帕金森病患者，評價了患者在基線水平和服用羅匹尼羅治療6周后的《Starkstein淡漠量表》和MADRS評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有7例患者的淡漠癥狀獲得改善。該研究提示羅匹尼羅可能有改善DBS術后帕金森病患者淡漠癥狀的作用，但研究沒有設置對照組，不能排除藥物的安慰劑效應。

1.1.3 快感缺失（adhedonia）

快感缺失是指處于喪失了享受和感受喜悅能力的狀態(tài)[12]。前述Thobois等[10]進行的研究還顯示，吡貝地爾似有改善帕金森病患者快感缺失癥狀的療效：吡

貝地爾治療組患者的《Snaith-Hamilton快感缺失量表》（Snaith-Hamilton Pleasure Scale, SHAPS）評分下降49%，而安慰劑組患者的此量表評分下降5.6%（P＝0.08），但差異沒有統(tǒng)計學意義，可能與研究排除了有嚴重抑郁癥狀的患者入組、藥物對輕度抑郁的治療療效有限和樣本量較小等因素有關。

Lemke等[13]進行了一項前瞻性的非盲法觀察性研究，共納入657例帕金森病患者，研究期限為63 d。在基線和觀察期結(jié)束時，患者采用德國版的SHAPS進行快感缺失癥狀自評。研究結(jié)果顯示，普拉克索聯(lián)合左旋多巴治療組患者的快感缺失癥狀的發(fā)生率及其嚴重程度都有顯著改善。但該研究為非盲法研究、存在選擇性偏倚，而且癥狀緩解可能是自發(fā)性的而不是普拉克索治療的結(jié)果，故仍需進行進一步的隨機、對照試驗。

1.1.4 焦慮

焦慮的發(fā)生可能與多巴胺受體數(shù)量的減少有關[14]。一些動物實驗顯示，多巴胺受體激動劑有抗焦慮作用。Rogers等[15]進行的研究發(fā)現(xiàn)，羅替戈汀對大鼠模型的焦慮癥狀有一定的治療作用，但此動物模型為非帕金森病模型。

Rektorova等[16]進行了一項為期6個月的前瞻性、多中心臨床試驗，共納入44例帕金森病患者，他們都接受羅匹尼羅聯(lián)合左旋多巴治療。試驗將患者分為有運動并發(fā)癥組和無運動并發(fā)癥組。研究結(jié)果顯示，有運動并發(fā)癥組患者的《漢密頓焦慮量表》和MADRS評分都較基線水平有顯著下降，而無運動并發(fā)癥組患者在基線時就很少表現(xiàn)出抑郁和焦慮癥狀。該研究提示羅匹尼羅對有運動并發(fā)癥的帕金森病患者的抑郁和焦慮癥狀可能有一定的改善作用，但晚期帕金森病患者的焦慮和抑郁癥狀可能來自運動并發(fā)癥本身，這些癥狀的改善可能只是運動并發(fā)癥改善的協(xié)同效應，不能證明抑郁和焦慮癥狀的改善與羅匹尼羅治療存在因果關系。

1.2 睡眠障礙

1.2.1 快速動眼期睡眠障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD）

RBD的典型表現(xiàn)為生動的夢境，夢境的內(nèi)容往往是驚悚的。在發(fā)生夢境的同時，患者的肌張力降低，伴發(fā)簡單或復雜的肢體運動[17]。多巴胺受體激動劑治療RBD是否有效尚存爭議。一些觀察性臨床試驗顯示，普拉克索治療RBD有一定的療效。Fantini等[18]評估了普拉克索對8例RBD患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5例患者睡眠時的肢體運動頻率及其強度有改善。多導睡眠監(jiān)測也得到了同樣的結(jié)論，提示普拉克索可能對RBD患者有一定的治療作用。其他一些觀察性試驗也得到了相似的結(jié)論[19-20]。

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但是另外一些觀察性研究卻顯示，普拉克索不能改善帕金森病患者的RBD癥狀。Kumru等[21]進行了一項前瞻性的臨床試驗，對11例正接受左旋多巴單藥治療的RBD患者加用普拉克索治療，并在普拉克索劑量穩(wěn)定后隨訪3個月。研究結(jié)果顯示，患者沒有獲得夜間夢境及激烈肢體活動的改善，多導睡眠監(jiān)測也沒有發(fā)現(xiàn)患者RBD狀況有改善。因此，多巴胺受體激動劑對帕金森病患者RBD的治療療效仍需得到今后隨機、對照臨床研究的證實。

1.2.2 失眠

失眠主要分為入睡困難和睡眠難以維持2種情況，而這2種情況在帕金森病患者中都可能存在。帕金森病患者的失眠與其夜間肌張力障礙和夜間“關”期有關。夜間多尿、不寧腿綜合征和RBD等都會使帕金森病患者的睡眠碎片化，睡眠連續(xù)性難以維持[22]。

Poewe等[23]進行了一項前瞻性的隨機、對照臨床試驗，研究對象為晚期帕金森病患者，其中204例患者接受羅替戈汀治療，201例患者接受普拉克索治療，101例患者接受安慰劑治療。研究的主要終點是“關”期時間的減少，次要終點為《帕金森病睡眠量表》（Parkinson’s Disease Sleep Scale, PDSS）評分的下降等。研究結(jié)果顯示，普拉克索治療組和羅替戈汀治療組患者的PDSS評分都較安慰劑組有顯著下降，提示普拉克索和羅替戈汀對帕金森病患者的睡眠質(zhì)量都有一定程度的改善作用。Pahwa等[7]進行的臨床試驗也得到了相似的結(jié)論，即羅匹尼羅緩釋片治療在改善帕金森病患者運動癥狀的同時，也能改善患者的夜間失眠癥狀。

在Trenkwalder等[24]進行的一項多中心、隨機、對照臨床試驗中，281例清晨運動癥狀控制不良的帕金森病患者分別接受羅替戈汀或安慰劑治療。清晨運動癥狀和晚間睡眠狀況分別采用《統(tǒng)一的帕金森病評級量表》（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale）第3部分和改良的PDSS評估。研究結(jié)果顯示，羅替戈汀治療組患者的改良的PDSS評分有顯著改善，提示羅替戈汀可以改善帕金森病患者的睡眠障礙。

還有一些觀察性研究顯示，卡麥角林對帕金森病患者的夜間睡眠障礙有一定程度的改善作用[25]。

睡眠難以維持一般是對多巴胺敏感的睡眠障礙，使用多巴胺受體激動劑、特別是其長效制劑能夠改善帕金森病患者的夜間睡眠障礙，提高患者的整體睡眠質(zhì)量。

1.2.3 不寧腿綜合征、周期性肢體運動（periodic limb movements）和靜坐不能（akathisa）

Peralta等[26]發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的不寧腿綜合征發(fā)病率較正常人群高2倍，提示不寧腿綜合征和帕金森病的病理生理機制可能相同。周期性肢體運動在80% ~ 90%的不寧腿綜合征患者中出現(xiàn)，而且在帕金森病患者中的發(fā)病率也提高[27]。靜坐不能往往在晚期帕金森病患者中出現(xiàn)。

Reuter等[28]進行了一項非盲法臨床試驗，共納入了存在夜間睡眠障礙的6例帕金森病患者和2例不寧腿綜合征患者。研究發(fā)現(xiàn)，在接受阿樸嗎啡治療后，患者的夜間覺醒次數(shù)和周期性肢體運動均減少，提示阿樸嗎啡皮下注射對不寧腿綜合征可能有效。

Hoegl等[29]進行了一項非盲法研究，對15例帕金森病患者給予卡麥角林治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的周期性肢體運動減少、隔日清晨的運動癥狀改善、主觀的睡眠體驗改善，提示卡麥角林也能緩解周期性肢體運動癥狀。

1.3 自主神經(jīng)癥狀

1.3.1 性功能障礙

性功能障礙包括勃起功能障礙和性欲缺失。目前還沒有進行過旨在評價多巴胺受體激動劑對性功能障礙治療作用的設計良好的隨機、對照臨床試驗。

阿樸嗎啡已被用于勃起功能障礙治療。Dula等[30]進行的研究也認為，舌下含服阿樸嗎啡治療勃起功能障礙有一定的療效。但阿樸嗎啡治療帕金森病患者的性功能障礙是否有效還需進行進一步的研究[31]。

卡麥角林和培高利特對帕金森病患者的性功能障礙癥狀有一定程度的改善作用[32-33]。

1.3.2 膀胱功能失調(diào)

帕金森病患者下尿路癥狀的發(fā)病率為27% ~ 39%[34]，下尿路癥狀主要包括尿急、尿頻和夜尿增多。Kuno等[35]在使用左旋多巴聯(lián)合溴隱亭治療帕金森病患者時發(fā)現(xiàn)，將溴隱亭換成培高利特的3例患者的夜尿增多癥狀得到改善，提示培高利特可能有改善夜尿增多癥狀的作用。但培高利特有致心臟瓣膜纖維化風險，臨床使用已經(jīng)受到限制。

1.4 感知覺癥狀痛覺

帕金森病患者常常會出現(xiàn)難以解釋的疼痛。Beiske 等[36]進行的一項調(diào)查結(jié)果顯示，高達83%的帕金森病患者存在不同程度的疼痛癥狀。帕金森病患者的疼痛癥狀主要包括肌肉關節(jié)性疼痛、神經(jīng)根神經(jīng)性疼痛、肌張力增高性疼痛、中樞性神經(jīng)性疼痛、各種運動障礙性不適和其他類型的疼痛[37]。

Trenkwalder等[24]進行的研究顯示，使用羅替戈汀治療患者的《Likert疼痛量表》（Likert Pain Scale）評分的改善程度較安慰劑對照組有顯著差異，提示羅替戈汀可能對帕金森病患者的疼痛癥狀有改善作用。

原有少數(shù)研究認為，阿樸嗎啡對帕金森病患者的疼痛有一定的改善作用，但新近研究卻得到了不同的結(jié)論。Dellapina等[38]對25例帕金森病患者進行了一項隨機、對照、雙盲研究，比較了阿樸嗎啡和安慰劑治療對患者的疼痛閾值和疼痛導致的腦代謝活動的變化。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，阿樸嗎啡治療組患者的疼痛閾值和腦代謝活動都沒有顯著改變，提示阿樸嗎啡可能并不參與疼痛通路的調(diào)節(jié)。不過，該研究的樣本量偏小，故阿樸嗎啡到底有無疼痛癥狀改善作用仍需進行進一步的研究。

1.5 非運動癥狀的癥狀波動

大部分使用左旋多巴治療的帕金森病患者都會在若干年后出現(xiàn)癥狀波動等運動并發(fā)癥，同時也會出現(xiàn)非運動癥狀的癥狀波動。Storch等[39]進行的一項研究顯示，帕金森病患者會出現(xiàn)非運動癥狀的癥狀波動，且患者在“關”期的非運動癥狀較在“開”期更為顯著。非運動癥狀的癥狀波動主要分為3類，即自主神經(jīng)性的、認知或精神癥狀相關的和感知覺相關的癥狀波動。因此，治療應主要著眼于減少“關”期時間，而長效的多巴胺受體激動劑如阿樸嗎啡24 h注射、羅替戈汀或口服緩釋片因能維持穩(wěn)定的血藥濃度，對改善帕金森病患者的非運動癥狀的癥狀波動可能有一定的療效[40]。

2 多巴胺受體激動劑的非運動癥狀性不良反應

2.1 行為和神經(jīng)精神癥狀

2.1.1 幻覺、妄想

帕金森病患者的精神異常通常與使用多巴胺受體激動劑相關，常表現(xiàn)為視幻覺[41]。部分帕金森病患者的精神異常也可表現(xiàn)為妄想。帕金森病患者的行為異常會嚴重影響患者的社會功能，導致患者家庭負擔加重[42]。使用多巴胺受體激動劑治療的患者罹患精神異常的比例在4% ~ 16%間[43]。精神異常的發(fā)生可能與中腦皮質(zhì)和中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺能的過度活化有關。邊緣系統(tǒng)控制情緒和快感，其功能失調(diào)會導致患者對因外源性刺激而產(chǎn)生的內(nèi)源性遞質(zhì)作出錯誤的認定，最終導致幻覺的發(fā)生[44]。氯氮平治療帕金森病患者的精神異常有效，而且不會加重患者的運動癥狀[45]。

2.1.2 沖動強迫行為

沖動強迫行為是指難以抑制的、會對自己或他人造成危害的沖動或欲望的行為[46]，包括病理性賭博、強迫性性行為、強迫性購物、暴飲暴食（導致體重增加）、多巴胺調(diào)節(jié)異常綜合征（dopamine dysregulation syndrome）和刻板行為（punding）等[47]。多巴胺調(diào)節(jié)異常綜合征和刻板行為在晚期帕金森病患者中更為常見[48]。一項大規(guī)模的橫斷面研究顯示，帕金森病患者的沖動強迫行為發(fā)病率為13.6%，最重要的危險因素是使用多巴胺受體激動劑治療[49]。國內(nèi)報道的沖動強迫行為發(fā)病率較國外低，可能與國內(nèi)帕金森病患者使用的多巴胺受體激動劑劑量偏低有關[50]。Cilia等[51]進行的研究發(fā)現(xiàn)，沖動強迫行為患者存在靜息狀態(tài)的中腦-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常，這種調(diào)節(jié)異常與多巴胺受體激動劑對獎賞神經(jīng)通路系統(tǒng)的過度激活相關。由于多巴胺受體激動劑與沖動強迫行為高度相關，故對發(fā)病年齡較輕或既往有成癮性行為史的患者，應密切監(jiān)測患者的臨床癥狀；對沖動強迫行為發(fā)生風險較高的患者，應單用左旋多巴開始治療；對已存在沖動強迫行為的患者，應減量使用、甚至停用多巴胺受體激動劑[52]。

2.1.3 認知功能損害

研究表明，不同多巴胺受體激動劑對帕金森病患者的認知功能的影響各異。有的多巴胺受體激動劑可使患者的認知功能在某些方面獲益，有的多巴胺受體激動劑則會損害患者的認知功能。

Brusa等[53]進行了一項隨機試驗，共納入28例早期帕金森病患者，分為普拉克索、左旋多巴和安慰劑治療3組。研究結(jié)果顯示，普拉克索治療組患者的短期詞匯記憶（short term verbal memory）能力、注意力和執(zhí)行力（attentional-executive functions）以及詞語流暢性（verbal fluency）均下降，而左旋多巴治療組沒有出現(xiàn)這些現(xiàn)象，提示普拉克索與某些認知功能的惡化相關。普拉克索對認知功能的損害可能是通過普拉克索導致的嗜睡癥狀引發(fā)的，也可能是由普拉克索對多巴胺D1、D2和D3受體的不對稱激活所造成的。

R?zicka等[54]進行的觀察性研究表明，無癡呆癥狀的帕金森病患者在使用阿樸嗎啡后，其聽覺誘發(fā)電位波峰顯著下降，提示阿樸嗎啡可能會損害患者的認知功能。

其他一些非盲法研究表明，羅替戈汀、卡麥角林和培高利特不會惡化早期帕金森病患者的認知功能[55-56]，而吡貝地爾和溴隱亭對帕金森病患者的認知功能沒有影響[57]。在晚期帕金森病患者中，普拉克索和培高利特對患者的認知功能沒有影響[58]。

2.2 睡眠相關癥狀日間過度嗜睡

日間過度嗜睡是指突然發(fā)生且難以克制或無法抵抗的睡意。帕金森病患者的日間過度嗜睡發(fā)病率在20% ~ 50%間，與使用多巴胺受體激動劑治療相關。換掉或者停用新近加用的多巴胺受體激動劑能在一定程度上改善日間嗜睡癥狀。如果癥狀持續(xù)存在，使用莫達非尼治療可產(chǎn)生一定程度的中樞興奮作用[59]。Kaynak等[60]進行的一項研究顯示，在沒有使用過帕金森病治療藥物的初發(fā)帕金森病患者中，患者使用多巴胺受體激動劑后的《Epworth嗜睡量表》（Epworth Sleepiness Scale）評分顯著提高，而《多次睡眠潛伏期試驗》（Multiple Sleep Latency Test）評分顯著下降，提示多巴胺受體激動劑與日間過度嗜睡間存在著相關性。幾乎所有的多巴胺受體激動劑都能導致日間過度嗜睡現(xiàn)象的發(fā)生[61]。由于睡意難以克制、沒有先兆，可在任何場合發(fā)生，如發(fā)生在交談、工作或娛樂休閑時，也可發(fā)生在進餐過程中，故患者在使用多巴胺受體激動劑治療初期應避免駕駛、爬山和游泳等活動。

2.3 胃腸道不良反應

帕金森病患者在使用多巴胺受體激動劑治療時常會

出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，但隨著時間的推移，這種不適能被患者慢慢耐受。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀，應首先改為飯后用藥；如果仍然無法緩解，可使用外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮治療[45]。極后區(qū)（area postrema）是嘔吐的觸發(fā)區(qū)，該區(qū)域富含多巴胺受體，能被阿樸嗎啡激活而產(chǎn)生嘔吐反應[62]。應注意避免使用甲氧氯普胺和異丙嗪等止吐劑，以免產(chǎn)生錐體外系不良反應[63]。

2.4 組織纖維化

麥角類多巴胺受體激動劑的安全性已受到廣泛的質(zhì)疑。這類藥物存在嚴重的安全性問題，最突出的是可導致心臟瓣膜的纖維化，其它嚴重不良反應還包括組織纖維化如胸膜、后腹膜和肺等的纖維化以及漿膜炎性反應如心包炎、心包積液、胸膜炎和胸膜腔積液等。培高利特、溴隱亭和卡麥角林都可引起胸膜、心包、后腹膜和心臟瓣膜的纖維化，但迄今還無麥角乙脲引發(fā)心臟瓣膜疾病的報道[64-66]。培高利特和卡麥角林導致心臟瓣膜纖維化的機制是它們對5-羥色胺2B受體的潛在激活作用。心臟瓣膜上表達著5-羥色胺2B受體，其被激活后會啟動纖維化進程[67]。組織纖維化損害一旦發(fā)生即難以逆轉(zhuǎn)、甚至會產(chǎn)生致死性的后果，故預防非常重要，使用麥角類多巴胺受體激動劑應慎重。

2.5 自主神經(jīng)癥狀體位性低血壓

Kujawa等[68]研究了29例使用多巴胺受體激動劑初始治療的帕金森病患者發(fā)生體位性低血壓的發(fā)生率及其嚴重程度，并定義收縮壓立位比臥位減少≥25 mmHg或舒張壓下降≥10 mmHg為體位性低血壓。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有9例（34%）患者符合體位性低血壓的定義，但其中只有3例患者有頭暈、乏力的臨床表現(xiàn)。多巴胺受體激動劑在外周能使內(nèi)臟和腎臟血管床的血管舒張，在中樞能夠降低腦干縮血管區(qū)的功能，從而產(chǎn)生降壓效應。體位性低血壓可能導致心力衰竭，也可導致暈厥，帶來二次傷害。因此，使用多巴胺受體激動劑時應考慮到其不良反應，從小劑量開始治療，然后逐漸增量[69]。

2.6 其他癥狀踝部水腫

下肢水腫是多巴胺受體激動劑的常見不良反應，水腫多發(fā)生在足踝部，但嚴重者也會出現(xiàn)在膝部等區(qū)域。普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡和培高利特等麥角類和非麥角類多巴胺受體激動劑都會引起足踝水腫[70-74]，提示足踝水腫是多巴胺受體激動劑的“類別效應（class effect）”。普拉克索治療的下肢水腫發(fā)生率在5.6% ~ 45%間[70,75-76]。一項代號為“CALM-PD”的臨床試驗顯示，多數(shù)帕金森病患者會在使用多巴胺受體激動劑治療2年后發(fā)生足踝水腫[77]。引起足踝水腫的原因尚未明確，但多巴胺調(diào)節(jié)著多種生理功能如交感神經(jīng)系統(tǒng)、醛固酮分泌和Na+/K+通道等，普拉克索等多巴胺受體激動劑在外周對這些系統(tǒng)的刺激作用可能導致細胞外液集聚，從而導致足踝水腫的發(fā)生[76]。

3 多巴胺受體激動劑戒斷綜合征（withdrawal syndrome）

多巴胺受體激動劑戒斷綜合征是與使用的多巴胺受體激動劑減量相關的一組神經(jīng)精神癥候群，具體的診斷標準為：①是因使用的多巴胺受體激動劑減量而產(chǎn)生的刻板的、模式化的神經(jīng)精神癥候群；②與使用的多巴胺受體激動劑劑量相關；③導致患者喪失社會功能、出現(xiàn)抑郁癥狀；④癥狀出現(xiàn)后使用左旋多巴或其他治療藥物治療均無效，但復用足量的多巴胺受體激動劑后癥狀減輕或消失；⑤出現(xiàn)的癥狀不能用除多巴胺受體激動劑戒斷以外的其他原因解釋；⑥具體的癥候群表現(xiàn)包括焦慮、抑郁、易激惹、失眠、泛化的疼痛、藥物成癮以及自主神經(jīng)功能癥狀[78]。Pondal等[79]進行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺受體激動劑戒斷綜合征的發(fā)病率為15.5%。多巴胺受體激動劑戒斷綜合征的發(fā)生可能與中腦-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)的不適當激活相關，該系統(tǒng)的不適當激活可能會導致藥物成癮，并最終導致發(fā)生各種臨床綜合征[78]。因此，要避免過快停用多巴胺受體激動劑；如果必須撤藥，也應緩慢減量，尤其在使用的多巴胺受體激動劑累積劑量較大的時候更應緩慢減量。

阿樸嗎啡對在接受DBS前停用多巴胺受體激動劑的患者所出現(xiàn)的短暫戒斷癥狀有一定的治療作用[80]。

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收稿日期：（2013-12-17）

通訊作者：*王堅，教授、博士研究生導師，主要從事帕金森病相關基礎與臨床研究。E-mail: wangjian336@ hotmail.com

文章編號：1006-1533(2015)03-0009-09

文獻標識碼：A

中圖分類號：R971.5; R742.5