李付武(上海賽金生物醫(yī)藥有限公司 上海 201203)

Minitab軟件在新版GMP產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用

李付武*
(上海賽金生物醫(yī)藥有限公司 上海 201203)

摘 要目的：探討Minitab軟件在新版GMP產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用意義。方法：以公司某產(chǎn)品的灌裝裝量為例，收集裝量檢測數(shù)據(jù)，運用Minitab軟件制作質(zhì)量控制圖，評價過程能力。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)了看似穩(wěn)定的灌裝裝量檢測過程中的異常，容量法裝量檢測的數(shù)據(jù)雖然均在內(nèi)控標準范圍內(nèi)，但已呈現(xiàn)不良趨勢，且過程能力值較低（Cp=1.22，Cpk=1.15）；進行調(diào)查分析、改進后重量法裝量檢測的數(shù)據(jù)過程能力值增加（Cp=1.63，Cpk=1.50）；結(jié)論：基于Minitab質(zhì)量控制圖及過程能力分析是提高藥品生產(chǎn)穩(wěn)定性和保證藥品高質(zhì)量的好方法，是制藥企業(yè)在實施GMP過程中進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧的有效工具，Minitab軟件在新版GMP產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用是科學和有效的，分析結(jié)果可用于指導生產(chǎn)操作。

關(guān)鍵詞Minitab軟件 過程能力指數(shù) 正態(tài)性檢驗 質(zhì)量控制圖 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

Application of Minitab software in the product quality review under the new GMP

LI Fuwu*
(Shanghai Celgen Bio-pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201203, China )

ABSTRACTObjective: To investigate the application of Minitab software in the product quality reviews. Methods: Taking a product filling device in a company as an example, the device detection data were collected and quality control charts were made using Minitab software, and the process capability was evaluated and the process stability was analyzed. Results: The abnormality in the process which seemed to be stable was found. Although timely volumetric loading test data were located in the internal standard range, there had a negative trend and the process capability was lower (Cp=1.22, Cpk=1.15). The process ability of the data based on weight loading value detection was increased after investigation, analysis and improvement (Cp=1.63, Cpk=1.50). Conclusion: The quality control chart based on Minitab analysis and the process capacity are a good way to improve the stability of drug production and to ensure the high quality of drugs and an effective tool as well for the pharmaceutical enterprises to perform the product quality review in the process of GMP implementation. Application of Minitab software in the new version of the GMP product quality review analysis is scientific and effective, and the results of the analysis can be used to guide the production operation.

KEY WORDSMinitab software; process capability index; process capability index; test of normality; quality control chart; good manufacturing practice for pharmaceutical products

1 Minitab 軟件與產(chǎn)品質(zhì)量回顧

Minitab是一款統(tǒng)計技術(shù)數(shù)據(jù)處理軟件，1972年誕生于美國賓夕法尼亞大學統(tǒng)計系，它可以快捷地制作質(zhì)量控制圖對數(shù)據(jù)進行分析并及時發(fā)現(xiàn)過程中的異常，實現(xiàn)對生產(chǎn)過程的有效監(jiān)控。 馬逢時等[1]指出，質(zhì)量控制圖由美國Shewhart博士在1924年首次提出，他認為各種質(zhì)量特性值的波動可分為偶然波動和異常波動，偶然波動在生產(chǎn)過程中一直存在，是不可避免的；異常波動是外界原因引起的，需重點關(guān)注。應(yīng)用質(zhì)量控制圖能及時發(fā)現(xiàn)異常波動，排除產(chǎn)生異常波動的原因，達到只存在偶然波動而沒有異常波動的狀態(tài)，即為穩(wěn)態(tài)。過程處于穩(wěn)定狀態(tài)時產(chǎn)品質(zhì)量才能更好地受控。

產(chǎn)品質(zhì)量回顧是企業(yè)針對一系列的生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)的回顧分析，以評價產(chǎn)品工藝的一致性，及相關(guān)物料和產(chǎn)品質(zhì)量標準的適用性，以對其趨勢進行識別并對

不良趨勢進行控制，從而確保產(chǎn)品工藝穩(wěn)定可靠，符合質(zhì)量標準的要求，并為持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量提供依據(jù)。我公司每年運用Minitab軟件等統(tǒng)計工具對生產(chǎn)的藥品開展質(zhì)量回顧分析，以確認在現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝和控制方法條件下生產(chǎn)出的產(chǎn)品的安全性、有效性及質(zhì)量符合規(guī)定水平。

2 產(chǎn)品質(zhì)量回顧中的數(shù)據(jù)類型

我公司質(zhì)量回顧分析收集的數(shù)據(jù)來源主要與藥品生產(chǎn)質(zhì)量有關(guān)，一般可分為離散型數(shù)據(jù)和連續(xù)型數(shù)據(jù)，而應(yīng)用Minitab軟件分析的主要為連續(xù)型數(shù)據(jù)，分析的目的是為了發(fā)現(xiàn)不良趨勢，評價產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。

3 方法與結(jié)果

以我公司產(chǎn)品灌裝生產(chǎn)時關(guān)鍵工藝指標“灌裝裝量”為例闡述應(yīng)用Minitab軟件進行質(zhì)量分析評價。灌裝時裝量如果控制不穩(wěn)定，不利于臨床的準確用藥，且無法保證藥效，對于一些特殊疾病的臨界用藥，甚至可能危及生命。通過實施統(tǒng)計過程控制，用數(shù)據(jù)講話替代以往僅憑最終檢驗自以為生產(chǎn)過程穩(wěn)定的看法，更科學合理，可規(guī)避或應(yīng)對質(zhì)量風險，使決策與管理行為由“經(jīng)驗驅(qū)動”向“數(shù)據(jù)驅(qū)動”轉(zhuǎn)變，以便做到更加客觀地對藥品生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性進行分析和評價。

3.1 收集數(shù)據(jù)

開始時，灌裝生產(chǎn)裝量檢測方法采用的是傳統(tǒng)的容量法，即用經(jīng)過計量合格的移液槍直接抽取藥液，然后目測其體積，收集某批灌裝裝量數(shù)據(jù)，每10～15 min記錄1次，裝量控制標準（1.1±0.033）ml，匯總統(tǒng)計見表1。

3.2 獨立性分析

容量法裝量檢測數(shù)據(jù)應(yīng)用Minitab軟件“游程檢驗”的P值為0.056，大于0.05，說明檢測數(shù)據(jù)具有獨立性。

3.3 數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗

容量法裝量檢測數(shù)據(jù)應(yīng)用Minitab軟件“正態(tài)性檢驗”的P值從圖1可知為0.417，大于0.05，即容量法裝量檢測數(shù)據(jù)為正態(tài)分布，下一步可以使用質(zhì)量控制圖進行過程穩(wěn)定性分析。

表1 容量法灌裝裝量（ml）

圖1 容量法裝量的正態(tài)檢驗圖

3.4 過程穩(wěn)定性分析評價

數(shù)據(jù)通過正態(tài)檢驗后，運用Minitab軟件制作質(zhì)量控制圖，應(yīng)用判異準則來判斷異常，以便發(fā)現(xiàn)不良趨勢[2]；同時，通過計算能力指數(shù)可判斷過程的穩(wěn)定性，評價工藝控制水平，并可通過能力指數(shù)（Cp和Cpk）的比較，分析過程潛在的問題，也可以客觀地反映工藝的加工能力[3]。

3.5 判斷標準

統(tǒng)計控制理論根據(jù)Cp大小，一般將其分為5級[4]（表2）。

4 結(jié)果分析

4.1 利用箱線圖分析數(shù)據(jù)分布規(guī)律

應(yīng)用Minitab軟件制作“箱線圖”（圖2），從圖2可知中位線偏上部，需要采取措施縮小波動范圍。

表2 過程能力等級評價標準[5]

圖2 容量法裝量的箱線圖

4.2 統(tǒng)計過程控制分析

統(tǒng)計過程控制主要解決兩個基本問題[6]：首先判斷過程運行狀態(tài)是否穩(wěn)定，主要利用質(zhì)量控制圖測定；其次判斷過程能力是否充分，主要通過過程能力來分析。

4.2.1 制作質(zhì)量控制圖

應(yīng)用Minitab軟件制作“質(zhì)量控制圖”（圖3），從圖3可知以3σ為標準（UCL=1.125 22，LCL=1.071 08），32個樣本在標準范圍內(nèi)，1個超過3個標準差。

圖3 容量法裝量的質(zhì)量控制圖

4.2.2 數(shù)據(jù)異常性分析

檢驗點30的容量法裝量檢測數(shù)據(jù)為1.069 ml，低于LCL（1.071 08 ml），為異常數(shù)據(jù)，需進一步進行離群值的判定。離群值的判定方法，在年度質(zhì)量回顧中推薦使用格拉布斯法來剔除異常值，其判別步驟如下。

(1) 計算平均值和標準差 容量法裝量檢測數(shù)據(jù)的平均值為1.098 ml，標準差為0.010 5。

(2) 計算偏離值 計算平均值與可疑異常數(shù)據(jù)之差，結(jié)果為0.029。(3) 計算Gn值 Gn=偏離值/標準差，結(jié)果為2.787。(4) 定檢出水平α 推薦在年度質(zhì)量回顧中通常定檢出水平a=0.01，那么置信概率P=1-α=0.99。

(5) 查閱格拉布斯表獲得臨界值 臨界值GP(n)與兩個參數(shù)有關(guān)：檢出水平α（與置信概率P有關(guān)）和測量次數(shù)n（與自由度f有關(guān)）。根據(jù)選定的P值（此處為0.99）和測量次數(shù)n（此處為33），查閱格拉布斯表，橫豎相交得臨界值G99(33)=3.150。

(6) 判斷是否為異常值 比較計算值Gn和臨界值G99(33)：Gn=2.787，G99(33)=3.150，Gn＜G99(33)。

因為Gn＜G99(33)，可以判斷測量值1.069 ml為非異常值，不允許將它從33個測量數(shù)據(jù)中剔除。

4.3 過程能力分析

應(yīng)用Minitab軟件制作“過程能力分析六合一圖”（圖4），從圖4可知，容量法裝量檢測數(shù)據(jù)正態(tài)概率圖P值為0.417，大于0.05，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布；容量法裝量檢測數(shù)據(jù)的過程能力指標Cp為1.22，Cpk為1.15，由表2可知容量法檢測過程能力較差，表示技術(shù)管理能力勉強，灌裝過程可能出現(xiàn)較多的不良，應(yīng)盡可能分析出可能的原因，避免造成更大的損失，并采取措施提升其過程能力。

4.4 原因分析及改進措施

影響產(chǎn)品裝量的因素通?？梢詺w結(jié)為人員、機器、物料、方法、環(huán)境幾個方面。經(jīng)過原因排查，在人員、機器、物料、環(huán)境穩(wěn)定未發(fā)生變化的情況下，影響灌裝機裝量的因素主要取決于裝量的檢查方法，裝量檢測常見有容量法和重量法，文獻[7-9]對以上2種裝量檢測方法利弊進行了分析和比較，我們本次裝量檢測采用的是傳統(tǒng)的容量法，該方法存在著一些不足，如肉眼目測差異大；裝量檢測抽樣過程易產(chǎn)生泡沫而影響檢測結(jié)果；一次性移液器計量誤差；抽取藥液時易對潔凈區(qū)環(huán)境造成污染。

圖4 容量法裝量檢測的過程能力分析六合一圖

針對以上容量法存在的問題，我們改為采用重量法，即用分析天平稱重。

5 改進裝量檢測方法后的結(jié)果分析

5.1 收集數(shù)據(jù)

收集某批重量法灌裝裝量數(shù)據(jù)，每10～15 min記錄1次，裝量控制標準1.067～1.133 g（表3）。

表3 重量法灌裝裝量（g）

5.2 獨立性分析

重量法裝量用Minitab軟件游程檢驗的P值為0.347，大于0.05，說明數(shù)據(jù)具有獨立性。

5.3 結(jié)果分析

5.3.1 利用箱線圖分析數(shù)據(jù)分布規(guī)律

從箱線圖可知（圖5），中位線在中間位置，表示灌裝裝量數(shù)據(jù)平穩(wěn)可控，應(yīng)繼續(xù)維持。

圖5 裝量凈重的箱線圖

5.3.2 過程能力分析

從重量法裝量的過程能力分析六合一圖可知（圖6），重量法裝量檢測數(shù)據(jù)正態(tài)概率圖P值為0.702，大于0.05，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布；重量法裝量檢測數(shù)據(jù)均值和標準差均在控制圖上下限范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)超標數(shù)據(jù)，說明生產(chǎn)過程無異常，灌裝裝量平穩(wěn)可控；重量法裝量檢測的過程能力指標Cp為1.63，Cpk為1.50，由表2可知其過程能力充分，表示技術(shù)管理能力很好，應(yīng)繼續(xù)維持。

圖6 重量法裝量的過程能力分析六合一圖

6 討論

藥品年度質(zhì)量回顧是對藥品質(zhì)量的年度總結(jié)，合理應(yīng)用Minitab軟件用于質(zhì)量回顧，能更及時準確地發(fā)現(xiàn)不良趨勢。本研究中容量法裝量檢測的數(shù)據(jù)雖然均在內(nèi)控標準范圍內(nèi)，檢驗結(jié)果均合格，但應(yīng)用Minitab軟件統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)已呈現(xiàn)不良趨勢，且過程能力值較低（Cp=1.22，Cpk=1.15），并非理想狀態(tài)；進行調(diào)查分析、改進后的重量法裝量檢測的數(shù)據(jù)過程能力值增加

（Cp=1.63，Cpk=1.50）；同時，本研究也證明了僅靠最終檢驗是遠遠不夠的，產(chǎn)品檢驗合格并不代表質(zhì)量優(yōu)異，只有對生產(chǎn)全過程進行監(jiān)控，及時糾正并預防不良狀態(tài)的再次發(fā)生，才能真正地保證產(chǎn)品質(zhì)量[10]。綜上所述，Minitab軟件在質(zhì)量回顧中灌裝裝量檢測的應(yīng)用是科學和有效的，分析結(jié)果可用于指導生產(chǎn)操作的，可以為優(yōu)化生產(chǎn)工藝、提高生產(chǎn)效率提供參考。

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收稿日期：（2014-09-04）

作者簡介：*李付武（1983-），男，工程師、執(zhí)業(yè)藥師，從事質(zhì)量管理。E-mail：fuwulee@126.com。

文章編號：1006-1533(2015)03-0076-05

文獻標識碼：A

中圖分類號：TQ460.63