周嚴(yán)　韓寶惠（上海市胸科醫(yī)院肺內(nèi)科　上?！?00030）

靶向治療時代下的非小細(xì)胞肺癌化療現(xiàn)狀與進(jìn)展

周嚴(yán)*韓寶惠**
（上海市胸科醫(yī)院肺內(nèi)科上海200030）

目前，對非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治療已經(jīng)進(jìn)入靶向治療時代。對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因狀態(tài)明確的NSCLC患者，其治療推薦已有共識：對EGFR基因突變患者應(yīng)優(yōu)先選用EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKI）治療。但對EGFR基因野生型及經(jīng)EGFR TKI一線治療失敗的患者，化療仍是首選的治療方式。本文從循證醫(yī)學(xué)角度，通過回顧相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，分析靶向治療時代下的NSCLC化療的合理選擇與聯(lián)合治療。

非小細(xì)胞肺癌化療靶向治療

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌發(fā)病率的80%，是人因癌癥死亡的首要原因[1]。估計2010年美國肺癌和支氣管癌的新診出患者數(shù)為22.25萬例（男性11.67萬例、女性10.58萬例），死亡患者數(shù)為15.73萬例（男性8.62萬例、女性7.11萬例）[2]。我國目前每年新診出肺癌患者數(shù)約50萬例，預(yù)計到2025年每年將新診出100萬例肺癌患者。腫瘤治療醫(yī)師面對的任務(wù)極其繁重和艱巨。近年來，肺癌的個體化靶向治療已逐漸成為其臨床標(biāo)準(zhǔn)治療的組分之一。與傳統(tǒng)化療相比，靶向治療采用分子病理診斷和靶向藥物治療，而對晚期肺癌活組織檢查組織的突變基因檢測結(jié)果正逐漸成為對患者進(jìn)行常規(guī)和最佳個體化治療的重要依據(jù)。目前，對存在驅(qū)動基因突變的患者首選靶向治療已經(jīng)得到臨床的廣泛認(rèn)可。2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）發(fā)表的第6版非小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南（NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 6. 2015）建議，對存在EGFR基因突變患者應(yīng)采用靶向藥物進(jìn)行一線治療。然而，對EGFR基因突變陰性及經(jīng)靶向藥物一線治療失敗的NSCLC患者，化療仍為其首選的治療方式。本文介紹靶向治療時代下的NSCLC患者的化療現(xiàn)狀與新進(jìn)展。

1　對EGFR基因野生型肺鱗癌患者的一線治療

用于肺鱗癌患者一線化療的藥物主要有紫杉醇、吉西他濱和長春瑞濱，三藥之一聯(lián)合1種鉑類藥物治療可使患者獲得高緩解率并延長其生存期[3-5]。美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group）進(jìn)行的一項臨床隨機(jī)試驗顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療在疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）上的療效優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合順鉑或卡鉑（P＝0.001），但在客觀緩解率（objective response rate, ORR）和總生存期（overall suvival, OS）方面無明顯差異，同時更易導(dǎo)致毒性反應(yīng)[6]。

一種新型紫杉醇制劑白蛋白結(jié)合的紫杉醇的安全性被認(rèn)為高于紫杉醇，并已在乳腺癌治療中顯示有良好的療效[7]。Socinski等[8]進(jìn)行的一項Ⅲ期臨床試驗比較了白蛋白結(jié)合的紫杉醇與紫杉醇分別聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示白蛋白結(jié)合的紫杉醇組患者的ORR明顯更高（分別為33%和25%, P＝0.005）。組織學(xué)分析還顯示，白蛋白結(jié)合的紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療方案在肺鱗癌患者中的ORR也更高（分別為41%和24%, P＜0.001）。然而，最近一項在中國晚期NSCLC患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床隨機(jī)試驗卻顯示，白蛋白結(jié)合的紫杉醇聯(lián)合卡鉑和卡鉑聯(lián)合吉西他濱治療兩組患者的ORR、PFS和OS均沒有明顯差異，且白蛋白結(jié)合的紫杉醇組的白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更高[9]。

2　對EGFR基因野生型肺非鱗癌患者的一線治療

對晚期NSCLC化療，吉西他濱、長春瑞濱或紫杉醇類藥物聯(lián)合鉑類藥物治療均為常用的化療方案。近年來已證實，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者的療效與傳統(tǒng)化療方案相當(dāng)，但毒性更低，使用也更便利。此外，最新研究顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療肺非鱗癌患者的療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案，并已用于肺非鱗癌患者的一線化療。Scagliotti等[10]進(jìn)行的一項Ⅲ期臨床試驗比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示兩組患者的OS無明顯差異（分別為10.3和10.3個月; HR＝0.94, 95% CI: 0.84 ～ 1.05）。進(jìn)一步的分析顯示，對肺非鱗癌患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療組患者的OS優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑組（分別為11.8和10.4個月; HR＝0.81）；對肺鱗癌患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療組患者的OS劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑組（分別為9.4和10.8個月；HR＝1.23）。Yang等[11]比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療東亞人群晚期NSCLC患者的療效和安全性，結(jié)果顯示對肺非鱗癌患者，當(dāng)未按人種分組時，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療患者的中位OS優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療組（分別為11.0和10.1個月, P＜0.05）；在東亞人群患者中，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療患者的中位OS明顯優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療組（分別為21.2和17.7個月; HR＝0.70, 95% CI: 0.39 ～ 1.24）。該研究結(jié)果提示，對EGFR基因野生型的非鱗癌NSCLC患者，一線治療可優(yōu)選鉑類藥物聯(lián)合培美曲塞；而對晚期鱗癌NSCLC患者，標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案仍為鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇、多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱。

3　對EGFR基因突變狀態(tài)未知的NSCLC患者的化療選擇

“IPASS”研究是在亞洲進(jìn)行的一項多中心Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗，共入組1 217例不吸煙或輕度吸煙的初治亞裔ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，旨在比較吉非替尼與紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療的療效，主要觀察指標(biāo)為PFS。結(jié)果顯示，吉非替尼治療組和紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療組患者的中位PFS分別為5.7和5.8個月，1年疾病無進(jìn)展生存率分別為24.9%和6.7%（P＜0.001; HR＝0.74, 95% CI: 0.65 ～ 0.85），中位OS分別為18.8和17.4個月（P＝0.109; HR＝0.90, 95% CI: 0.79 ～ 1.02），ORR分別為43.0%和32.2%（P＜0.001）[12]。該研究結(jié)果說明，對EGFR基因突變狀態(tài)未知的NSCLC患者，使用吉非替尼一線治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，ORR也更高。當(dāng)然，需要考慮到的是，該研究入組的主要為EGFR基因突變優(yōu)勢患者，而在我國，不吸煙女性腺癌患者的EGFR基因突變率高達(dá)50%以上。

“FAST-ACTⅡ”研究旨在了解交替治療EGFR基因突變狀態(tài)未知患者的療效，入組的是既往未經(jīng)治療的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，他們被隨機(jī)分入試驗組和對照組。試驗組患者先接受吉西他濱-順鉑（或卡鉑）聯(lián)合厄洛替尼治療6個療程，然后再使用厄洛替尼維持治療直至疾病進(jìn)展止；對照組患者先接受吉西他濱-順鉑（或卡鉑）聯(lián)合安慰劑治療6個療程，然后再使用安慰劑維持治療直至疾病進(jìn)展止。研究的主要終點為PFS，結(jié)果顯示試驗組患者的PFS長于對照組（P＜0.000 1; HR＝0.57, 95% CI: 0.47 ～ 0.69），OS也延長（P＝0.042; HR＝0.79, 95% CI: 0.64 ～ 0.99）[13]。在入組的451例患者中，有210例是EGFR基因突變狀態(tài)未知的患者，其中104例被分入試驗組、106例被分入對照組。對EGFR基因突變狀態(tài)未知患者的亞組分析顯示，試驗組和對照組患者的PFS分別為7.1和6.0個月（P＝0.001 1; HR＝0.61），OS分別為18.1和16.2個月（P＝0.643 1; HR＝0.98）。試驗組毒副反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均與對照組相當(dāng)，且試驗組患者的生活質(zhì)量更好。該研究結(jié)果表明，交替治療能使EGFR基因突變狀態(tài)未知的NSCLC患者獲益，且耐受性很好。

4　對NSCLC患者的化療聯(lián)合靶向治療

眾多證據(jù)顯示，獲得性耐藥的EGFR基因突變的NSCLC患者在停用EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）后疾病進(jìn)展迅速[14]。因此，這類患者在疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用EGFR TKI治療似是合理的[15]。一些回顧性分析和一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果也支持，EGFR基因突變的NSCLC患者應(yīng)在疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用EGFR TKI治療[16-18]。

盡管還無確切的療效數(shù)據(jù)，但對疾病進(jìn)展后的EGFR基因突變的NSCLC患者，臨床上仍使用化療聯(lián)合EGFR TKI治療。不過，在2014年歐洲腫瘤學(xué)學(xué)會會議上公布的一項Ⅲ期臨床試驗（“IMPRESS”研究）結(jié)果顯示，對EGFR基因突變的患者，在其疾病進(jìn)展后給予吉非替尼聯(lián)合化療（培美曲賽-順鉑）治療并不能改善PFS、甚至?xí)绊慜S[19]，即此時繼續(xù)使用吉非替尼治療沒有益處。另外4項較早進(jìn)行的臨床研究也證實，對未經(jīng)選擇且未經(jīng)化療的NSCLC患者，化療聯(lián)合靶向治療的療效并不優(yōu)于單獨化療[20-23]。

前述“FAST-ACTⅡ”研究顯示，化療聯(lián)合EGFR TKI治療組患者的PFS長于單獨化療組，OS也延長[13]。盡管中國NSCLC患者的EGFR基因檢測率目前并不高，但化療聯(lián)合EGFR TKI治療對EGFR基因突變的患者的療效更佳，且對無EGFR基因突變的患者也無害處。因此，對于EGFR基因突變狀態(tài)不明、但臨床指標(biāo)高度提示為EGFR基因突變的NSCLC患者，化療聯(lián)合EGFR TKI治療也是一種可行的一線治療手段。

上海市胸科醫(yī)院最近進(jìn)行了一項比較化療與吉非替尼聯(lián)合化療一線治療EGFR基因敏感突變（EGFR基因的19外顯子缺失突變或21外顯子L858R點突變）的晚期肺腺癌患者療效的臨床隨機(jī)研究。入選的61例患者的行為狀態(tài)評分均為0 ～ 1分，他們被隨機(jī)分成3組：A組20例，給予培美曲塞-卡鉑聯(lián)合吉非替尼治療最多6個療程，然后再改用培美曲塞單藥聯(lián)合吉非替尼維持治療；B組20例，給予培美曲塞-卡鉑治療最多6個療程，然后再改用培美曲塞單藥維持治療；C組21例，始終僅給予吉非替尼治療。對3組患者的藥物治療均持續(xù)至患者疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒副反應(yīng)或死亡止。研究的主要終點是PFS和12個月時的疾病無進(jìn)展生存率，次要終點是ORR和安全性/毒副反應(yīng)。結(jié)果顯示，A、B和C組患者的中位PFS分別為20.1個月（95% CI: 18.0 ～ 22.2個月）、5.5個月（95% CI: 3.9 ～ 7.2個月）和9.8個月（95% CI: 6.8 ～ 12.8個月），12個月時的疾病無進(jìn)展生存率分別為78.9%、15.0%和40.0%，ORR分別為84.2%、35.0%和65.0%。3組的毒性反應(yīng)均可為患者耐受。該研究結(jié)果表明，使用化療聯(lián)合吉非替尼一線治療EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者的PFS更長，但長期的生存結(jié)果還待進(jìn)一步的隨訪。

Lu等[24]在剛剛結(jié)束的2015年美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）大會上公布了一項比較化療聯(lián)合吉非替尼與單獨化療治療經(jīng)2個療程化療后疾病穩(wěn)定的選擇性NSCLC患者療效的研究結(jié)果。該研究是在中國的14個研究中心進(jìn)行的一項Ⅲ期開放性臨床隨機(jī)試驗，受試者為EGFR基因突變狀態(tài)未知的不吸煙的初治ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，他們先接受吉西他濱-卡鉑化療治療2個療程，疾病穩(wěn)定者再被隨機(jī)分配（1∶1）并分別接受吉非替尼（第15 ～ 25天）聯(lián)合化療（109例）或單獨化療（110例）治療4個療程或至疾病進(jìn)展止。此后，聯(lián)合治療組患者繼續(xù)接受吉非替尼治療，單純化療組患者則停藥，兩組患者均被繼續(xù)觀察直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性止。研究的主要終點是PFS，次要終點包括OS和安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的PFS明顯長于單純化療組（分別為10.0和4.4個月, P＜0.000 1; HR＝0.475, 95% CI: 0.349 ～ 0.646）。兩組的毒性反應(yīng)均可為患者耐受。該研究表明，對經(jīng)接受吉西他濱-卡鉑治療2個療程且疾病穩(wěn)定的EGFR基因突變狀態(tài)未知的非吸煙晚期肺腺癌患者，使用化療聯(lián)合吉非替尼治療的PFS長于單純化療。

5　對NSCLC患者的二線治療

對經(jīng)一線治療失敗的NSCLC患者，進(jìn)行二線治療前也應(yīng)明確其EGFR基因的突變狀態(tài)。對EGFR基因野生型的晚期NSCLC患者，使用EGFR TKI進(jìn)行二線治療的療效是否優(yōu)于化療是近年臨床研究的熱點?！癟AILOR”研究入選的是經(jīng)含鉑類藥物化療方案一線治療后疾病進(jìn)展的EGFR基因野生型的NSCLC患者，其中110例患者接受多西他賽75 mg/m2（3周為一療程）或35 mg/m2（每周為一療程）、108例患者接受厄洛替尼150 mg/d的二線治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)止[19]。結(jié)果顯示，使用多西他賽治療能較使用厄洛替尼治療顯著改善患者的PFS（P＝0.016; HR＝0.70, 95%CI: 0.53 ～ 0.94），同時顯著提高治療的ORR和疾病控制率，而毒性反應(yīng)均與預(yù)期相符。該研究表明，對EGFR基因野生型的晚期NSCLC患者的二線治療，化療的療效優(yōu)于靶向治療。但對EGFR基因突變的NSCLC患者，二線治療時應(yīng)首選靶向治療[25]。

6　對NSCLC患者的維持治療

盡管70% ～ 80%的NSCLC患者可因接受一線治療而獲益，但隨后的疾病進(jìn)展往往較快。一線治療后立即進(jìn)行維持治療能延緩疾病進(jìn)展、改善患者的生存期。目前常用的NSCLC維持治療藥物有培美曲塞、多西他賽、EGFR TKI、貝伐珠單抗和西妥昔單抗。在2012年ASCO大會上公布了“PARAMOUNT”研究的后續(xù)研究結(jié)果。該研究的受試者為先前接受4個療程的培美曲塞-順鉑化療后疾病未進(jìn)展的非鱗癌NSCLC患者，行為狀態(tài)評分為0 ～ 1分，他們被隨機(jī)分組并分別接受培美曲塞聯(lián)合最佳支持治療或安慰劑聯(lián)合最佳支持治療直至疾病進(jìn)展止。結(jié)果顯示，使用培美曲塞維持治療可較安慰劑顯著延長晚期非鱗癌NSCLC患者的中位OS（分別為13.9和11.0個月, P＝0.019 5; HR＝0.78, 95% CI: 0.64 ～ 0.96）[26]。該研究證實，培美曲塞是NSCLC維持治療的有效藥物。

7　結(jié)語

隨著分子病理檢測技術(shù)的發(fā)展以及靶向藥物的廣泛應(yīng)用，NSCLC治療已進(jìn)入了靶向治療時代。但對EGFR基因野生型或經(jīng)一線靶向治療失敗的NSCLC患者，化療仍為其首要的治療選擇。此外，使用培美曲塞等化療藥物進(jìn)行NSCLC維持治療也已取得了良好的臨床效果。因此，在進(jìn)一步發(fā)展靶向治療的同時，絕不能忽視化療藥物的研究、開發(fā)、應(yīng)用和作用，以更好地改善NSCLC患者的預(yù)后。

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The current situation and progression of chemotherapy for non-small cell lung cancer under the era of targeted therapy

ZHOU Yan*, HAN Baohui**
(Department of Pulmonary Disease, Shanghai Chest Hospital, Shanghai 200030, China)

At present, the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) has come into the era of targeted therapy. The treatment recommendations for the advanced NSCLC with clear epidermal growth factor receptor (EGFR) gene status have reached a consensus: patients with EGFR mutation-positive NSCLC can give priority to EGFR tyrosine kinase inhibitors, which can maximize the benefit from the treatment; while the patients with wild-type EGFR gene and failure after the first-line treatment should still regard chemotherapy as first choice. We thoroughly review the related clinical trial from the point of view of evidencebased medicine, and analyze the reasonable selection and combination of chemotherapy under the era of targeted therapy.

non-small cell lung cancer; chemotherapy; targeted therapy

R979.1; R730.53; R734

A

1006-1533(2015)15-0009-05

周嚴(yán)，博士研究生。研究方向：肺癌的免疫治療。E-mail: yzhou716@163.com

**通訊作者：韓寶惠，博士，主任醫(yī)師、教授。研究方向：早期肺癌的篩查、肺癌多學(xué)科診斷及治療、腫瘤免疫治療。E-mail: hanxkyy@aliyun.com

2015-05-27）