查 勇 唐婭娟 劉萍霞

中國(guó).陜西省寶雞市康復(fù)醫(yī)院門診部 721001 E-mail:chayong56@163.com

失匹配負(fù)波(Mismatch negativity，MMN)指由于刺激的前后不一致而誘發(fā)的一種負(fù)性事件相關(guān)電位。可反映被試對(duì)標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激的前注意信息自動(dòng)加工過程［1］。MMN 的試驗(yàn)范式不需被試主動(dòng)參與，從而避免了被試是否能配合實(shí)驗(yàn)這一因素，在精神分裂癥的研究中得到廣泛應(yīng)用，MMN 指標(biāo)被廣泛認(rèn)為是精神分裂癥的特征標(biāo)記。MMN 成分被認(rèn)為是大腦額葉和顳葉區(qū)產(chǎn)生，反映的是感知覺的輸入和存儲(chǔ)在短時(shí)記憶中的先前的感覺信息間的一種神經(jīng)生理的失匹配，且只是對(duì)新異刺激的探索的前注意自動(dòng)信息加工過程［2］。國(guó)內(nèi)外研究表明，精神分裂癥患者均存在MMN 指標(biāo)異常，其自動(dòng)信息加工電生理機(jī)制異常，且波幅異常與其臨床陽性癥狀相關(guān)，潛伏期異常與其聽覺記憶受損相關(guān)［3］，心理旋轉(zhuǎn)的視覺空間認(rèn)知功能損害［4-5］，首發(fā)與復(fù)發(fā)精神分裂癥患者視覺空間認(rèn)知功能均受損，更多的發(fā)生在鏡像轉(zhuǎn)化為正像的平面外旋轉(zhuǎn)，且復(fù)發(fā)精神分裂癥患者的受損程度大于首發(fā)患者［6］。但尚無首發(fā)與復(fù)發(fā)精神分裂癥患者的前注意信息自動(dòng)加工的電生理機(jī)制對(duì)比研究的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過ERP 技術(shù)觀察首發(fā)與復(fù)發(fā)精神分裂癥患者事件相關(guān)電位MMN 指標(biāo)的差異特征，旨在探討其腦的前注意信息自動(dòng)加工的電生理機(jī)制的差異，以便為評(píng)估精神分裂癥患者提供復(fù)發(fā)的易感性生物學(xué)標(biāo)記。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

患者組:選擇2013年08月－2014年04月寶雞市康復(fù)醫(yī)院收治的患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(第四版)中精神分裂癥首次發(fā)作與復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn);②入組前至少兩周內(nèi)未用過抗精神病藥及影響認(rèn)知功能的藥物;③受試者和(或)監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①腦血管病、其他腦部疾病及重大軀體疾病者;②使用精神活性物質(zhì)史者;③近期有電休克治療史者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，首發(fā)組共36 例，男19 例，女17例，年齡20～46(29.7±5.3)歲;平均受教育水平達(dá)(10.6±6.3)年。病程24～38(26±8)周;簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(BPRS)評(píng)分總分35～54(38.2±5.1)分。復(fù)發(fā)組共38 例，男20 例，女18 例，年齡19～48(30.6±6.2)歲;平均受教育水平達(dá)(11.2±5.2)年。病程24～96(38±8)周;BPRS 評(píng)分總分35～58(39.2±6.2)分。發(fā)病次數(shù)≥2 次。對(duì)照組為本單位工作人員、陪護(hù)及實(shí)習(xí)學(xué)生，無精神病和精神病家族史，均簽署知情同意書，其他標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共33 例，其中男17 名，女16 名;年齡18～46(29.3±5.7)歲;平均受教育水平達(dá)(11.6±5.1)年。3 組在性別構(gòu)成、年齡、教育程度上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 量表評(píng)定 精神分裂癥患者用簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表評(píng)定，聽覺言語記憶測(cè)試－延遲回憶，連線測(cè)試－A，B，數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)分別評(píng)估受試者的情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意功能。

1.2.2 電生理測(cè)定 實(shí)驗(yàn)采用事件相關(guān)電位腦電系統(tǒng)，記錄電極參照國(guó)際腦電學(xué)會(huì)10/20 標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)，記錄電極置于Cz 點(diǎn)，雙耳電極為參考電極，AFz 接地，采樣率為500 Hz，頭皮阻抗＜5 kΩ，靈敏度5 μV，帶通低頻濾波0.1 Hz，高頻濾波30 Hz［7-9］。分析時(shí)程為刺激呈現(xiàn)后600 ms，基線為刺激前100 ms，離線矯正眨眼等偽跡，波幅大于±50 μV 者視為偽跡。實(shí)驗(yàn)采用純音"Oddball"誘發(fā)模式［10-11］，標(biāo)準(zhǔn)刺激(頻率為500 Hz)，概率為80%，強(qiáng)度為80 dB，規(guī)律出現(xiàn)。偏差刺激(頻率為2000 Hz)，概率為20%，強(qiáng)度為90 dB，隨機(jī)出現(xiàn)，呈現(xiàn)時(shí)間50 ms，刺激間隔1.5 s。測(cè)試中2 種刺激出現(xiàn)的總數(shù)為200次。被試者只需聽兩種刺激，不要求默記偏差刺激，為MMN 測(cè)試。

1.2.3 測(cè)量指標(biāo) MMN 的峰潛伏期和基線一峰波幅。MMN 波由偏差刺激誘發(fā)波與標(biāo)準(zhǔn)刺激波相減而得，位于顳葉的潛伏期為100～250 ms 的最大負(fù)相位波［10-11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理

所有數(shù)據(jù)均在SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件包中進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料用表示，采用單因素方差分析比較3 組間的年齡、教育程度、ERP 指標(biāo)。χ2檢驗(yàn)比較組間性別構(gòu)成。采用線性相關(guān)分析MMN指標(biāo)與BPRS 評(píng)分的關(guān)系。分析ERP 指標(biāo)的P 值采用Greenhouse Geisser 法校正，組間兩兩比較事后分析采用Bonferroni 法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 3 組人口學(xué)資料及臨床數(shù)據(jù)比較

單因素方差分析顯示，3 組間神經(jīng)認(rèn)知量表分差異均顯著(F =15.68，10.80，12.96，10.39;P ＜0.05)。事后分析兩兩比較顯示，與對(duì)照組相比，首發(fā)組和復(fù)發(fā)組情節(jié)記憶(AVMT－ DR，t = 3.63、4.22，P ＜0.05)、執(zhí)行功能(TMT－ A，B;t =5.16、6.23，P ＜0.05;t = 6.11、6.68，P ＜0.05)、注意(DST，t=2.81、3.02，P ＜0.05)顯著偏低，見表1。

2.2 3 組MMN 的潛伏期比較

單因素方差分析顯示，3 組間MMN 的潛伏期差異均顯著(F=8.25，P ＜0.05)。組間兩兩比較事后分析顯示，與對(duì)照組相比，首發(fā)組MMN 潛伏期差異不顯著(t=1.06，P ＞0.05)、復(fù)發(fā)組MMN 潛伏期顯著延遲(t=4.23，P ＜0.05);與首發(fā)相比，與復(fù)發(fā)組潛伏期顯著延遲(t=3.66，P ＜0.05)，見表2。

表1 首發(fā)組、復(fù)發(fā)組與對(duì)照組的人口學(xué)和臨床測(cè)量數(shù)據(jù)比較(±s)

表1 首發(fā)組、復(fù)發(fā)組與對(duì)照組的人口學(xué)和臨床測(cè)量數(shù)據(jù)比較(±s)

注:BPRS:簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表;AVMT－DR:聽覺言語記憶測(cè)試－延遲回憶;TMT－A，B:連線測(cè)試－A，B;DST:數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn);與對(duì)照組比較，aP ＜0.05，與首發(fā)組比較，bP ＜0.05，下同

項(xiàng) 目 對(duì)照組(n=33)首發(fā)組(n=36)復(fù)發(fā)組(n=38)29.3±5.7 29.7±5.3 30.6±6.2性別(男/女) 17/16 19/17 20/18教育水平(年) 11.6±5.1 10.6±6.3 11.2±5.2 BPRS(分) 6.8±2.2 38.2±5.1a 39.2±6.2a病程(周)－ 26.0±8.0 38.0±8.0b AVMT－DR 8.2±2.1 2.4±1.3a 2.0±1.4a TMT－A(秒) 63.5±16.2 92.4±29.6a 99.2±26.5a TMT－B(秒) 173.5±59.3 264.6±123.5a 280.5±120.4ab DST 13.0±2.4 8.8±2.5a 8.2±2.6年齡(歲)a

2.3 3 組MMN 波幅的比較

單因素方差分析顯示，3 組間MMN 的波幅差異均顯著(F=10.36，P ＜0.05)。組間兩兩比較事后分析顯示，與對(duì)照組相比，首發(fā)組、復(fù)發(fā)組波幅均顯著降低(t=2.69、3.36，P ＜0.05);與首發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組波幅顯著降低(t=3.03，P ＜0.05)，見表2。

表2 首發(fā)組、復(fù)發(fā)組與對(duì)照組MMN 電位Cz 點(diǎn)潛伏期及波幅比較(±s)

表2 首發(fā)組、復(fù)發(fā)組與對(duì)照組MMN 電位Cz 點(diǎn)潛伏期及波幅比較(±s)

組 別 n 潛伏期(ms) 波幅(μV)33 164.3±56.8 6.8±2.3首發(fā)組 36 170.2±79.9 3.3±1.1a復(fù)發(fā)組 38 242.5±96.2ab 1.2±1.0對(duì)照組ab

2.4 首發(fā)與復(fù)發(fā)組患者的異常電生理的臨床意義

線性相關(guān)顯示，首發(fā)和復(fù)發(fā)組患者降低的MMN波幅均與簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表評(píng)分呈正相關(guān)(r =0.52、0.62，P ＜0.05)。

3 討 論

失匹配性負(fù)波對(duì)刺激偏離反應(yīng)敏感，主要反映大腦皮層對(duì)外界刺激信息的前注意自動(dòng)加工過程，屬于無意識(shí)的自動(dòng)加工，無需被試者在試驗(yàn)過程中主動(dòng)識(shí)別任務(wù)刺激，即反映受試者對(duì)外界偏差刺激和標(biāo)準(zhǔn)刺激的自動(dòng)識(shí)別心理加工過程［3，11-12］。本研究探討了首發(fā)和復(fù)發(fā)精神分裂癥患者與正常受試者前注意自動(dòng)加工的電生理機(jī)制差異。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，首發(fā)組波幅降低，而復(fù)發(fā)組MMN 潛伏期延長(zhǎng)，且波幅降低。說明首發(fā)、復(fù)發(fā)精神分裂癥患者的前注意自動(dòng)信息加工機(jī)制均受損。此結(jié)果與早期國(guó)內(nèi)外研究一致［12-13］，并一致地提示精神分裂癥患者的臨床癥狀與受損的自動(dòng)信息加工機(jī)制存在復(fù)雜的交互作用。根據(jù)感覺記憶比較的理論［14］，外界聽覺信息流通過感覺通路時(shí)，首先與先前的聽覺記憶圖式進(jìn)行比較加工，再進(jìn)一步深入加工，即屬于一種信息升級(jí)預(yù)測(cè)感覺輸入的加工模式。所以精神分裂癥患者的注意加工機(jī)制受損，可能是自上而下的預(yù)測(cè)機(jī)制出現(xiàn)障礙，即可能是其神經(jīng)環(huán)路障礙所致。

本研究結(jié)果顯示，首發(fā)和復(fù)發(fā)組患者M(jìn)MN 波幅與臨床疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，說明精神分裂癥患者的臨床疾病越重，其自動(dòng)信息加工受損也越嚴(yán)重。與首發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組MMN 潛伏期顯著延遲，波幅顯著降低，表明首發(fā)與復(fù)發(fā)精神分裂癥患者前注意自動(dòng)信息加工電生理機(jī)制受損的程度不同，復(fù)發(fā)患者更嚴(yán)重受損相對(duì)于首發(fā)患者首發(fā)精神分裂癥患者可能為反應(yīng)準(zhǔn)備狀態(tài)輕微受損，即信息加工的前期階段或自動(dòng)加工階段受損程度輕［15］。國(guó)內(nèi)外研究均表明，MMN 的變化過程可能是一個(gè)逐漸累積加重的過程，即也可能是一個(gè)素質(zhì)性指標(biāo)［11，15］。所以精神分裂癥患者的反復(fù)發(fā)作可能加劇前注意加工機(jī)制的受損。此外，首發(fā)組與對(duì)照組潛伏期差異不顯著，而復(fù)發(fā)組則顯著延遲，說明首發(fā)與復(fù)發(fā)患者大腦對(duì)外界感覺信息的前期注意加工機(jī)制可能采用不同的自動(dòng)信息加工機(jī)制，對(duì)外界信息的選擇和過濾認(rèn)知策略不同，即兩者的受損神經(jīng)通路可能不同，但兩者間存在重疊性或者存在一個(gè)連續(xù)疾病譜受損模式。根據(jù)認(rèn)知信息加工理論［16-17］，也可能是神經(jīng)通路異常導(dǎo)致了早期感覺系統(tǒng)的識(shí)別和編碼加工受損。國(guó)內(nèi)外研究表明，MMN 由于顳葉和額葉神經(jīng)環(huán)路產(chǎn)生［2］。近年來大量研究顯示，精神分裂癥患者的顳葉和額葉灰質(zhì)體積減少［18］，功能連接異常［19］，因此可能是精神分裂癥患者的前注意自動(dòng)加工參與腦區(qū)的神經(jīng)環(huán)路或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損所致。具體的受損神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)及其可能的受損調(diào)節(jié)機(jī)制有待于深入研究。本研究提示，MMN 受損指標(biāo)可能是精神分裂癥患者的復(fù)發(fā)易感性指標(biāo)。

本研究樣本量較少，復(fù)發(fā)精神分裂癥患者的藥物治療可能對(duì)大腦的前注意自動(dòng)信息加工功能的影響，下一步將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行隨訪研究，去深入探討復(fù)發(fā)精神分裂癥患者的易感性生物學(xué)標(biāo)記。

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