李 靜 劉艷麗 李同進(jìn)

(河北省滄州市傳染病醫(yī)院肝病二科，河北 滄州 061001)

肝硬化是多種原因引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、肝脾大、蜘蛛痣、面色黧黑、腹水及出血傾向等，患者病情危重，病程漫長，自我感覺生活壓力大，存在著焦慮、緊張、孤獨(dú)和無耐等情感障礙，生存質(zhì)量低下。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國約有2 000萬慢性乙型病毒性肝炎患者，每年約9%以上可進(jìn)展為肝硬化［1］。2012－04—2014－01，我們應(yīng)用芪參軟肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療活動性乙型病毒性肝炎肝硬化45例，并與西醫(yī)常規(guī)治療45例對照，觀察對肝纖維化指標(biāo)及肝功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會制訂的“病毒性肝炎防治方案”［2］確診。①既往有慢性乙型肝炎病史。②B超提示肝回聲明顯增強(qiáng)，呈粗大不均光點(diǎn);或門靜脈直徑≥1.4 cm;或脾臟增大，脾靜脈直徑≥0.9 cm;或CT顯示肝外緣結(jié)節(jié)狀隆起，肝裂擴(kuò)大，尾葉/右葉比例＞0.05，脾臟增大。③肝功能異常［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，血清白蛋白含量下降，白蛋白/球蛋白比值(A/G)倒置，血清膽紅素升高等］。④肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo):血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ－C)、Ⅲ型前膠原肽(PⅢP)層黏連蛋白(LN)至少2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡＞70歲者;合并其他系統(tǒng)如腎衰竭、甲狀腺功能亢進(jìn)、心功能衰竭等嚴(yán)重疾病者;合并其他類型肝炎或慢性傳染病;依從性差，不能堅(jiān)持服藥及不適合服用本方劑的其他情況者。

1.2 一般資料 全部90例均為我院肝病二科住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組45例，男24例，女21例;年齡33～65歲，平均(46.1±12.1)歲;病程6個(gè)月～10年，平均(5.7±2.1)年;Child－Pugh分級［2］:A級22例，B級13例，C級10例。對照組45例，男25例，女20例;年齡32～64歲，平均(46.3±12.1)歲;病程7個(gè)月～10年，平均(5.9±2.2)年;Child－Pugh分級:A級21例，B級14例，C級10例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 在保肝、降酶、退黃等支持及對癥治療基礎(chǔ)上加用恩替卡韋片(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237)0.5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用芪參軟肝膠囊(藥物組成:黃芪、西洋參、丹參、三七、鱉甲、柴胡、梔子、連翹、大黃、五味子、雞內(nèi)金、甘草。河北省滄州市傳染病醫(yī)院委托河北世濟(jì)唐威藥業(yè)有限公司配制，冀藥制字Z20090069)1.6 g，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均3個(gè)月為1個(gè)療程，3個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 肝纖維化指標(biāo)檢測 所有血標(biāo)本均于空腹采集，離心后取血清置－30℃保存待測。血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC－Ⅲ)、層粘連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ－C)用放射免疫法測定。

1.4.2 肝功能檢測 采用全自動生化分析儀檢測肝功能［ALT、AST、總膽紅素(TBiL)及白蛋白(Alb)］。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效:癥狀消失，一般情況良好;脾臟大回縮變軟，肝脾無叩痛及壓痛;肝功能［ALT、膽紅素、白蛋白/球蛋白比值(A/G)或蛋白電泳］、肝纖維化四項(xiàng)、乙型肝炎病毒核糖核酸(HBV－DNA)恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn):主要癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn);脾大穩(wěn)定不變，肝脾無明顯叩痛及壓痛;肝功能、肝纖維化四項(xiàng)、HBV－DNA等各項(xiàng)指標(biāo)下降幅度在50%以上而未完全正常。無效:未達(dá)好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)或惡化者［3］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后 HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ比較 見表2。

表2 2組治療前后HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ比較μg/L，±s

表2 2組治療前后HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ比較μg/L，±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療組(n=45)治療前 治療后對照組(n=45)治療前 治療后HA 478.5±146.3 262.1±83.4＊△ 479.2±145.8 430.2±112.1*LN 221.1±92.8 126.9±82.8＊△ 221.2±92.9 208.2±81.2*Ⅳ－C 119.8±50.9 70.2±36.9＊△ 119.5±50.6 98.0±38.9*PC－Ⅲ 188.9±52.0 95.7±25.1＊△ 187.6±52.4 141.3±61.3*

由表2可見，2組治療后 HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組肝纖維化指標(biāo)改善優(yōu)于對照組。

2.3 2組治療前后ALT、AST、TBiL及Alb比較見表3。

表3 2組治療前后ALT、AST、TBiL及Alb比較±s

表3 2組治療前后ALT、AST、TBiL及Alb比較±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療組(n=45)治療前 治療后對照組(n=45)治療前 治療后ALT(U/L) 126.9±63.7 34.4±27.6＊△ 126.8±64.5 46.5±21.5*AST(U/L) 124.3±41.7 56.5±23.4＊△ 125.9±42.7 104.4±32.4*TBiL(μmol/L) 39.7±12.8 19.9±5.2＊△ 38.8±11.4 28.1±8.1*Alb(g/L) 30.8±2.8 33.2±3.4＊△ 30.5±2.6 30.9±3.1*

由表3可見，2組治療后ALT、AST、TBiL及Alb與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組肝功能改善優(yōu)于對照組。

2.4 2組治療前后Child－Pugh評分比較 治療組治療前Child－Pugh評分(8.7±2.2)分，治療后(6.5±1.4)分;對照組治療前Child－Pugh評分(8.8±2.1)分，治療后(8.2±1.8)分。治療組治療后Child－Pugh評分與本組治療前及對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

肝硬化屬中醫(yī)學(xué)積聚、癥瘕、痞塊等范疇。病位多在肝、脾、胃，臨床多為肝氣郁結(jié)，日久則影響脾胃之運(yùn)化。《血證論》曰:“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化，設(shè)肝不能疏泄水谷，滲泄中滿之證，在所難免。”肝郁血瘀為其基本病機(jī)。芪參軟肝膠囊方中西洋參、黃芪益氣健脾;三七、鱉甲、丹參軟堅(jiān)散結(jié)，活血化瘀;柴胡疏肝理氣;梔子、大黃、連翹清熱利濕;雞內(nèi)金健脾益胃，防損傷脾胃;五味子酸甘斂陰，防損傷陰津;甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏疏肝健脾、活血化瘀、消癥散結(jié)之功。現(xiàn)代藥理研究表明，丹參具有抑制肝細(xì)胞凋亡［4］，促進(jìn)肝內(nèi)膠原蛋白降解，降低血清HA與LN水平，抑制炎性因子釋放，抑制肝星狀細(xì)胞活化水平等來實(shí)現(xiàn)抗纖維化作用［5］;鱉甲能顯著降低四氯化碳(CCl4)中毒小鼠血清ALT活性［6］，抑制膠原蛋白合成，抗脂肪變，抗肝纖維化，對CCl4所致肝纖維化大鼠有較好的治療作用，使CCl4造模大鼠血清AST、ALT、TBiL、Ⅳ－C、LN、HA 明顯降低［7］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，HA、LN、Ⅳ－C、PC－Ⅲ是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，其中HA是眾多纖維化指標(biāo)中最為敏感和特異性的指標(biāo)［8］。當(dāng)肝纖維化發(fā)生時(shí)，Ⅳ－C可能是最早增生的纖維，而且轉(zhuǎn)換率高，有大量沉積，最后與持續(xù)沉積的LN形成完整的基底膜，同時(shí)這些成分在血清的含量也增高，其中HA是一種大分子酸性黏多糖，主要代謝場所在肝臟，由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞攝取和分解［9］，當(dāng)肝病導(dǎo)致降解受阻時(shí)，HA在血中蓄積，致血清HA含量隨肝功能損害程度而增加，升高的幅度與肝組織纖維化程度呈正相關(guān)［10］。PC－Ⅲ在肝臟炎癥壞死時(shí)增高明顯，與匯集區(qū)容積及周圍呈纖維細(xì)胞數(shù)顯著相關(guān)，也與肝纖維化的活動程度密切相關(guān)，同時(shí)與肝臟炎癥壞死也有關(guān)，其反映了肝纖維化發(fā)生及發(fā)展的動態(tài)過程［11］。Ⅳ－C主要存在于肝竇周圍，為內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞之間的一個(gè)功能性基底膜，是惟一反映肝基底膜膠原變化的可靠指標(biāo)，在血清中含量增加表示肝纖維化處于活動狀態(tài)和肝纖維有進(jìn)行性發(fā)展和加重［12］。

觀察結(jié)果表明，芪參軟肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療活動性乙型病毒性肝炎肝硬化取得了很好療效，2組治療后HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ及肝功能指標(biāo)與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組改善優(yōu)于對照組。治療組治療后Child－Pugh評分降低(P＜0.05)，且低于對照組治療后(P＜0.05)。肝功能恢復(fù)，肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ)下降，起到了中西醫(yī)互補(bǔ)，阻止肝硬化進(jìn)一步惡化，達(dá)到“既病防變”的目的，中西醫(yī)聯(lián)合用藥明顯優(yōu)于單純西藥治療，效果確切，有很好的臨床實(shí)用推廣價(jià)值。

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