劉蕊潔 葉永安

(北京中醫(yī)藥大學2012級博士研究生，北京 100029)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)主要包括肝細胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管細胞癌(ICC)和肝細胞癌－肝內(nèi)膽管細胞癌混合型等不同病理類型，其中HCC占90%以上，是我國常見的惡性腫瘤之一，全球第七大常見腫瘤、第三大致死性腫瘤［1］。PLC起病隱匿，一旦出現(xiàn)臨床癥狀，其病程往往已進入中、晚期，預(yù)后極差。中醫(yī)藥治療PLC歷史悠久，但中醫(yī)古籍并無“肝癌”一名的明確記載，各家學說中對于其病證特點、辨證依據(jù)及論證用藥散在多個病名之中，如“肝積”、“積聚”、“癥瘕”、“黃疸”等。PLC病程長，具有慢性疾病正邪相爭、勝負偏重的復雜演變過程，處于不同時期的證型多有偏差。為此，我們通過對97例A、B期PLC患者中醫(yī)證候的分布特點進行歸納總結(jié)，以期為其分期辨證論治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照2011年“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”(2011版)［2］確診為 PLC，臨床分期參照2010 年“巴塞羅那(BCLC)臨床肝癌分期”［3］為A、B期。中醫(yī)辨證標準依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)［4］辨證。

1.1.2 納入標準 ①年齡18～85歲之間;②符合PLC診斷標準;③自愿參加調(diào)查;④BCLC臨床肝癌分期為A、B期。

1.1.3 排除標準 ①合并有肝昏迷、大出血、休克等病情危重，或正在實施搶救者，或調(diào)查中不能配合者;②行外科治療、介入治療、消融治療或放射治療1周內(nèi)者;③合并有心血管、腎臟、血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者;④精神異常不能表達自身感受者。

1.2 一般資料 選取2011－09—2012－03于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院(65例)和北京大學第一附屬醫(yī)院(32例)門診(45例)及住院(52例)的PLC患者97例，均為初發(fā)病例，其中男76例，女21例;年齡30～85歲，平均(60.4±9.27)歲;其中乙型病毒性肝炎病毒(HBV)感染者72例，丙型病毒性肝炎病毒(HCV)感染者10例;76例有明確肝硬化病史，最短1年，最長15年，平均(5±2.3)年;A期54例，B期43例。

1.3 研究方法

1.3.1 證候調(diào)查表編制 以“原發(fā)性肝癌”(或“肝癌”或“肝細胞肝癌”)AND“中醫(yī)證候”(或“癥狀”)為主題詞，檢索1980－01—2012－03中國知網(wǎng)(CNKI)、維普及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索文獻357篇，通過摘要及全文閱讀，最終納入其中涉及癥狀名稱的文獻53篇。對53篇文獻經(jīng)過常見癥狀總結(jié)、相似癥狀提煉等方法，從中篩選PLC一般、特殊癥狀49個，形成PLC臨床癥狀條目池。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)［4］中PLC證候表述設(shè)計《原發(fā)性肝癌的中醫(yī)證候調(diào)查問卷》初稿，通過專家咨詢及15例PLC患者實際調(diào)查，對其信度及效度進行考察后進行修訂，形成正式《原發(fā)性肝癌的中醫(yī)證候調(diào)查問卷》。

1.3.2 調(diào)查方法 由經(jīng)過培訓的錄入人員通過向患者及其家屬詢問既往史、癥狀填寫調(diào)查問卷，并摘錄距調(diào)查時間最近的正規(guī)醫(yī)院相關(guān)檢查、檢驗指標(包含肝功能、血常規(guī)、血凝檢測及腫瘤標志物等相關(guān)指標)。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)［4］中肝癌的證候分類，將調(diào)查問卷中的癥狀主要歸納為5種基本證候，分別為氣滯證、血瘀證、脾虛證、濕熱證及陰虛證，含有2種及以上基本證候者為復合證候。為觀察主要復合證候中各病例癥狀的嚴重程度，選取病例數(shù)＞10例的3個復合證候，將其中每個證候中各病例癥狀的量化分數(shù)求和，進行組間比較，并對相關(guān)實驗室指標包括肝功能指標［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ－GT)、白蛋白(Alb)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBiL)］、血凝指標［凝血酶原活動度(PT%)、凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)］、腫瘤標志物［血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)］及血常規(guī)［白細胞計數(shù)(WBC)、紅細胞計數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hgb)、血小板計數(shù)(PLT)］進行檢測及比較。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，癥狀、基本證候及復合證候的構(gòu)成采用頻數(shù)表達，結(jié)果以降序排列;分析各證型的計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗;計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示，方差齊時選用t檢驗，方差不齊時選用非參數(shù)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 97例 PLC患者主要癥狀分布頻率 見表1。

表1 97例PLC患者主要癥狀分布頻率

由表1可見，PLC癥狀出現(xiàn)頻率居前3位的分別為痞塊(97.9%)、神疲乏力(85.6%)、食后脘脹(74.2%)。

2.2 97例 PLC患者舌象、脈象分布頻率 見表2。

表2 97例PLC患者舌象、脈象分布頻率

由表2可見，PLC患者以淡紅舌、薄黃苔及細脈為主。

2.3 97例 PLC患者基本證候分布頻率 見表3。

表3 97例PLC患者基本證候分布頻率

由表3可見，PLC患者以脾虛證為主，其次為氣滯證、濕熱證。

2.4 97例 PLC患者復合證候分布頻率 見表4。

表4 97例PLC患者復合證候分布頻率

由表4可見，包含2個證候復合證候有脾虛+濕熱證、氣滯+脾虛證、脾虛+血瘀證、脾虛+陰虛證、氣滯+濕熱證，累計占總證候62.9%，其中脾虛+濕熱證、氣滯+脾虛證分布頻率明顯高于脾虛+血瘀證、脾虛+陰虛證、氣滯+濕熱證，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。氣滯+脾虛+濕熱證分布頻率高于氣滯+血瘀+脾虛證、脾虛+濕熱+陰虛證、氣滯+脾虛+陰虛證、血瘀+脾虛+濕熱證，比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.5 97例PLC不同證候癥狀分布頻率見表5、6、7、8、9。

表5 脾虛證主要癥狀分布頻率

表6 氣滯證主要癥狀分布頻率

表7 濕熱證主要癥狀分布頻率

表8 血瘀證主要癥狀分布頻率

表9 陰虛證主要癥狀分布頻率

2.6 3種主要復合證候癥狀量化值比較 見表10。

表103 種主要復合證候癥狀量化值比較±s

表103 種主要復合證候癥狀量化值比較±s

脾虛+濕熱證24 9.76 ±4.40氣滯+脾虛證 20 12.75 ±5.55氣滯+脾虛+濕熱證12 29.14 ±8.74

對表10的3種證候癥狀量化值進行非參數(shù)檢驗，秩均值依次為脾虛+濕熱證＜氣滯+脾虛證＜氣滯+脾虛+濕熱證。

2.7 3種主要復合證候肝功能、血凝指標、腫瘤標志物及血常規(guī)比較 見表11。

表113 種主要復合證候肝功能、血凝指標、腫瘤標志物及血常規(guī)比較±s

表113 種主要復合證候肝功能、血凝指標、腫瘤標志物及血常規(guī)比較±s

與氣滯+脾虛+濕熱證比較，*P＜0.05

ALT(U/L)62.30 ±47.39 42.13 ±24.38 61.57 ±22.13 AST(U/L) 66.10 ±47.10* 60.04 ±45.13* 110.49 ±66.33 TBiL(μmol/L) 44.92 ±53.83 37.15 ±45.25 61.23 ±42.30 Alb(g/L) 34.37 ±5.40 35.34 ±6.51 32.90 ±4.94 γ － GT(U/L) 114.17 ±91.78 104.12 ±115.75 136.86 ±114.38 ALP(U/L) 150.80 ±118.51 123.86 ±89.03 138.80 ±64.05 PT(s) 13.29 ±3.46 13.13 ±3.86 13.86 ±2.36 PT% 84.54 ±17.01 84.05 ±19.62 79.81 ±14.87 APTT(s) 31.05 ±5.70 30.25 ±4.61 32.29 ±5.11 AFP(ng/mL) 266.22 ±430.92* 258.75 ±431.27* 739.16 ±532.49 CEA(ng/mL) 3.38 ±2.91 5.37 ±2.23 4.01 ±2.90 WBC(×109) 5.41 ±2.23 5.17 ±2.05 5.50 ±2.01 RBC(×1012) 3.59 ±0.83 3.68 ±0.87 3.80 ±0.66 Hgb(g/L) 118.68 ±22.72 118.65 ±23.23 118.50 ±20.20 PLT(×109)128.12 ±59.57 132.30 ±69.97 158.93 ±85.49

由表11可見，氣滯 +脾虛 +濕熱證 AST、AFP數(shù)值高于脾虛+濕熱證、氣滯+脾虛證(P＜0.05)，其余指標組間比較差異均無統(tǒng)學意義(P＞0.05)。

3 討論

PLC的發(fā)生是一個多步、涉及多染色體改變的復雜過程，嗜肝病毒如HBV、HCV感染，嚴重酗酒、非酒精性脂肪性肝病及自身免疫性肝病等因素均可直接或間接造成肝細胞損傷、肝纖維異常增生，最終引起 PLC［5］。同時，該病起病隱匿，確診時往往已進入中、晚期，外科手術(shù)切除和肝移植是根治性療法，但約有56%患者在接受手術(shù)1年內(nèi)復發(fā)，即使進行根治術(shù)后，患者5年生存率仍不到 5%［2］。

肝癌屬中醫(yī)學脅痛、積聚、黃疸等范疇，目前肝癌的中醫(yī)辨證尚未建立統(tǒng)一標準，且由于該病病情復雜，不同時期表現(xiàn)各有不同，其證候特點亦有所不同，大規(guī)模的證候調(diào)查亟待開展。為了有針對性的對早期PLC中醫(yī)證候特點進行觀察，本研究只納入BCLC分期中A、B期患者。通過歸納我們發(fā)現(xiàn)，84.5%(82/97)的PLC患者具HBV或HCV病史，這與目前國內(nèi)95%肝癌患者具有HBV感染背景，10%有HCV感染背景，還有部分患者HBV和HCV重疊感染的現(xiàn)狀有因果關(guān)系［2］。“慢性肝炎→肝纖維化→肝硬化→肝癌”的病情進展已得到廣泛證實，雖然HBV和HCV感染者可不伴有臨床癥狀，但有效的抗病毒治療對于延緩或阻止病情發(fā)展十分重要。

PLC病程較長，其病因、病機復雜。發(fā)病多始于濕熱疫毒之邪侵入人體中焦，引起肝失疏泄，肝氣郁滯，木壅土郁，脾失健運，濕熱中阻，正虛邪戀，氣、血、濕、熱阻于中焦，積于脅下，發(fā)為本病。其中肝郁脾虛為發(fā)病基礎(chǔ)，濕熱、陰虛、血瘀為常見病機。外邪初入，正氣尚足，則以氣滯、濕熱為主證，若正氣損傷，則見脾虛證候。由于本病病程較長，病機復雜，又可見氣滯、脾虛、濕熱相兼為病。感邪日久，消灼陰液，或久病入絡(luò)入血，便可出現(xiàn)陰虛證或者血瘀證。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，神疲乏力、食后脘脹、腹脹、脅痛、食欲不振、尿黃、口渴、形體消瘦、大便溏瀉、頭身困重、便下不爽、惡心嘔吐、面色晦黯、黃疸為A、B期PLC患者常見的癥狀，體現(xiàn)出早期PLC患者存在脾虛肝郁、濕熱內(nèi)蘊、虛實夾雜的病機特點，與以“脾虛證”最常見，其次為“氣滯證”及“濕熱證”多見的基本證候分布特點相符。隨著病程延長，疾病進一步發(fā)展，其病機也越發(fā)復雜，故含有2種及以上基本證候的復合證候較多，出現(xiàn)以“脾虛證”并見“氣滯證”或“濕熱證”的證候分布特征。隨著病情進一步發(fā)展，患者不適程度增加，導致含有3種基本證候的“氣滯+脾虛+濕熱證”患者癥狀量化評分高于“脾虛+濕熱證”及“氣滯+脾虛證”。痞堅之處，必有伏陽，氣滯、濕熱阻于中焦日久，化燥傷陰，可致陰虛;若久病入絡(luò)入血，瘀血內(nèi)生，積于脅下，形成血瘀證。陰虛證及血瘀證皆是PLC發(fā)展至晚期、病情較為嚴重的證候，本研究由于病例納入為早期PLC患者，故此二證較少見。由以上可見，早期PLC患者即出現(xiàn)以神疲乏力、消化系統(tǒng)癥狀為特征的“脾虛證”，可伴見肝郁氣滯或濕熱內(nèi)蘊的證候，而隨著病情發(fā)展，病機逐漸復雜，出現(xiàn)復合證候，但總以脾虛證為核心病機，兼見氣滯證、濕熱證，隨著患者自身不適的增強，三者相兼出現(xiàn)時，針對本研究涉及的PLC病例，該時期病機最為復雜。

為了進一步觀察患者自身癥狀的加重與病情發(fā)展的相關(guān)性，本研究引入臨床上用于評價PLC患者病情發(fā)展的常用檢測指標，包括肝功能、血常規(guī)、凝血指標及腫瘤標志物的相關(guān)指標。其中AST是評價肝損傷的敏感性指標，在早期PLC中即有升高。AFP與PLC病情進展及預(yù)后存在一定相關(guān)性。本研究顯示，氣滯+脾虛+濕熱證患者AST及AFP水平高于脾虛+濕熱證、氣滯+脾虛證，顯示隨著患者癥狀的加重、辨證的復雜，其相關(guān)實驗室指標異常情況也加重，患者癥狀、辨證與有關(guān)檢測指標具有一定的相關(guān)性。脾虛+濕熱證、氣滯+脾虛證肝癌患者各項檢驗指標差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，考慮與入組患者均為早期PLC，肝臟代償狀態(tài)及一般情況相對較好。從一定程度上說明了中醫(yī)學證候判斷的標準是以患者癥狀為出發(fā)點，而處在同一疾病分期、化驗檢驗指標相近的患者，可受患病因素、個人體質(zhì)及生活背景不同等因素影響而產(chǎn)生不同證候特征，PLC的中醫(yī)證型與客觀指標的內(nèi)在對應(yīng)關(guān)系有待開展大規(guī)模調(diào)查與探索。

綜上，通過對97例A、B期PLC患者證候分布特征的研究，初步發(fā)現(xiàn)該時期以脾虛、氣滯、濕熱為3個基本病機，隨著疾病發(fā)展，出現(xiàn)以“脾虛證”為基礎(chǔ)，兼見“氣滯證”及“濕熱證”的復雜病機變化，為指導臨床分期辨證提供了一定的研究數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)。

［1］ Tanase AM，Dumitrascu T，Dima S，et al.Influence of hepatitis viruses on clinicopathological profiles and long－term outcome in patients undergoing surgery for hepatocellular carcinoma［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2014，13(2):162 －172.

［2］ 中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011 版)［J］.臨床腫瘤學雜志，2011，16(10):929－946.

［3］ Bruix J，Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma:an update［J］.Hepatology，2011，53(3):1020－1022.

［4］ 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:208－215.

［5］ Singal AG，Pillai A，Tiro J.Early Detection，Curative Treatment，and Survival Rates for Hepatocellular Carcinoma Surveillance in Patients with Cirrhosis:A Metaanalysis［J］.PLoS Med，2014，11(4):1 －20.