周長華

作者單位: 067400河北省承德縣中醫(yī)院兒科

喘息性支氣管炎穩(wěn)定期患兒口服孟魯司特鈉預(yù)防喘息及哮喘發(fā)作的隨訪評價

周長華

作者單位: 067400河北省承德縣中醫(yī)院兒科

【摘要】目的觀察穩(wěn)定期喘息性支氣管炎患兒服用孟魯司特鈉咀嚼片預(yù)防喘息及哮喘發(fā)作的臨床療效。方法122例進入穩(wěn)定期的喘息性支氣管炎患兒按照電腦隨機數(shù)字分為研究1組(n=43)、研究2組(n=41)和對照組(n=38)，研究1組患兒睡前加服孟魯司特鈉咀嚼片，每晚1片，連續(xù)服用1個月，研究2組同樣劑量孟魯司特鈉服用3個月，對照組為空白對照，3組患兒均隨訪1年，隨訪3個月時檢測患兒嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)、白三烯E4(LTE4)、白介素-10(IL-10)、白介素-12(IL-12)水平，隨訪結(jié)束時對比2組喘息發(fā)作次數(shù)及哮喘發(fā)生率。結(jié)果隨訪3個月后，研究組ECP、LTE4、IL-10低于對照組，IL-12高于對照組;研究2組與研究1組上述指標差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨訪1年，3組喘息平均發(fā)作次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.262，P=0.042)，研究組發(fā)作次數(shù)低于對照組，研究2組平均發(fā)作次數(shù)明顯低于研究1組(t=4.520，P＜0.01)。研究組哮喘發(fā)生率為6.0%(5/84)明顯低于對照組的18.4%(P=0.047) ;研究2組哮喘發(fā)生率為2.4%低于研究1組的9.3%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.429，P=0.232)。結(jié)論喘息性支氣管炎患兒穩(wěn)定期口服孟魯司特鈉能改善Th1/Th2的免疫失衡，降低EOS活化程度，有效降低反復(fù)喘息及哮喘的發(fā)生率;3個月預(yù)防性治療療程較1個月療程的上述作用具有比較優(yōu)勢。

【關(guān)鍵詞】喘息性支氣管炎;孟魯司特鈉;哮喘;白三烯;嗜酸性粒細胞;白介素

喘息性支氣管炎是指由病毒、細菌及支原體感染引發(fā)的有喘息表現(xiàn)的急性支氣管感染，多見于5歲以下嬰幼兒，其中呼吸道合胞病毒(RSV)感染占致病病原菌的50%～80%［1］。年齡1歲以下的RSV感染支氣管炎患兒7年隨訪期間反復(fù)喘息及哮喘的發(fā)生率分別高達為68%和30%［2］。研究顯示，患兒外周血中白三烯E4(LT34)、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)、白介素-10(IL-10)水平均高于正常患兒［3］，并處于Th2類因子優(yōu)勢表達的免疫狀態(tài)［4］。孟魯司特鈉是新型白三烯受體拮抗劑，能阻斷白三烯與受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用。孟魯司特鈉用于哮喘與喘息性支氣管炎的輔助治療可明顯增強臨床療效。筆者對部分患兒采用不同療程孟魯司特鈉對反復(fù)喘息及哮喘進行預(yù)防性治療，并進行為期1年的隨訪，報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2012年1月至2013年月收治的喘息性支氣管炎穩(wěn)定期患兒122例，其中男63例，女59例;年齡2～4歲，平均年齡(3.2±0.7)歲。病例納入標準:年齡≥2歲，診斷符合《內(nèi)科學(xué)(第7版)［5］兒童喘息性支氣管炎標準，痰液經(jīng)抗呼吸道合胞病毒病毒(RSV)抗體檢測陽性、住院治療后達到治愈標準(咳嗽、咳痰、氣喘、肺部干濕啰音等癥狀體征消失，呼吸頻率≤45次/min，心率≤130次/min體溫正常≥3 d)。排除標準:先心病、肺結(jié)核、百日咳血液系統(tǒng)疾病患兒、既往服用過孟魯司特鈉者、服藥依從性差者、隨訪期間丟失者。122例患兒隨機分為研究1組(n=43)、研究2組(n=41)和對照組(n=38)，3組患兒性別比、年齡、病史等比較差異未見統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1　2組患兒一般情況比較　例(%)

1.2方法患兒入組后均給予抗病毒、抗炎、吸氧、解痙、霧化吸入治療，合并細菌感染者給予抗生素治療?；純褐委?0～14 d度過急性期后，進入隨訪期，研究1組睡前加服孟魯司特鈉咀嚼片(規(guī)格4 mg/片，杭州默沙東制藥有限公司)，每晚1片，連續(xù)服用1個月，研究2組同樣劑量孟魯司特鈉服用3個月，對照組為空白對照，不給予任何干預(yù)。

1.3觀察指標

1.3.1理化指標:隨訪前與隨訪3個月后采空腹靜脈血5 ml，分離血清，－20℃凍存待檢，采用美國BECKMAN全自動生化分析儀測血清嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)水平(ELISA法，試劑盒購自瑞典Pharmacia公司)及白三烯E4 (LTE4)、IL-10、IL-12水平(ELISA法，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司)。

1.3.2喘息次數(shù)與支氣管哮喘發(fā)生率: 2組患兒度過急性期后均隨訪1年，期間每個月安排1次電話或門診隨訪，記錄喘息發(fā)作次數(shù)。其中若喘息反復(fù)發(fā)作

次以上并合并肺部喘鳴音，并除外其他引起哮喘的疾病即診斷為嬰幼兒哮喘［6］。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以x±s表示，3組組間定量數(shù)據(jù)比較采用成組設(shè)計方差分析，任意2組組間比較采用兩小樣本t檢驗;計數(shù)資料以%表示，組間定性數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗，不滿足條件者采用獨立樣本秩和檢驗，任意2組組間定性數(shù)據(jù)比較不滿足χ2檢驗條件者采用四格表Fishe精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組患兒理化指標比較3組患兒隨訪前ECP LTE4、IL-10、IL-12水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P

0.05)。隨訪3個月后，研究組ECP、LTE4、IL-10數(shù)值明顯低于對照組，而IL-12則高于對照組;研究2組與研究1組上指標差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)見表2。

表2　3組患兒理化指標比較±s

表2　3組患兒理化指標比較±s

注: *表示研究1組與研究2組比較，統(tǒng)計量(t=3.730，P＜0.01)、(t=5.665，P＜0.01)、(t=3.478，P＜0.01)、(t=3.404，P=0.001)

組別　ECP(μg/L)隨訪前　3個月后LTE4(pg/ml)隨訪前　3個月后IL-10(pg/ml)隨訪前　3個月后IL-12(pg/ml)隨訪前　3個月后研究1組(n=43)　22.3±5.8　12.7±4.3　128.5±35.4　57.5±18.7　14.7±4.9　12.0±3.7　38.3±9.5　48.3±12.1研究2組(n=41)　21.5±6.3　9.5±3.5*　121.3±32.7　38.2±11.5*　15.6±4.6　9.3±3.4*　36.6±10.2　58.2±14.5*對照組(n=38)　20.0±5.9　17.5±5.8　125.4±30.4　80.4±28.8　14.5±4.2　14.1±4.0　39.2±9.1　42.4±13.6 F值　1.865　5.153　1.527　4.925　1.461　3.572　1.374　3.375 P值　0.159　0.007　0.221　0.009　0.236　0.031　0.257　0.038

表3　2組患兒喘息發(fā)作次數(shù)及哮喘發(fā)生率比較

2.22組患兒喘息發(fā)作次數(shù)及哮喘發(fā)生率比較隨訪1年間3組喘息平均發(fā)作次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，研究2組平均發(fā)作次數(shù)明顯低于其余2組，3組哮喘發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但研究組哮喘發(fā)生率為6.0%(5/84)與對照組的18.4%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Fisher，P=0.047)，研究2組哮喘發(fā)生率低于研究1組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表3。

3　討論

喘息性支氣管炎多由RSV病毒感染引起，RSV侵入患兒下呼吸道后，損傷呼吸道上皮細胞，機體免疫細胞可識別RSV表面介導(dǎo)胞膜融合及傳入的F蛋白引發(fā)體內(nèi)單核細胞、巨噬細胞釋放大量TNF-α、IL-10等細胞因子及黏附分子，并可引發(fā)EOS激活，EOS激活后引起肥大細胞釋放組胺和趨化因子參與局部炎性反應(yīng)，炎癥刺激氣道平滑肌收縮，產(chǎn)生呼吸困難伴咳痰喘憋等癥狀。臨床上部分患兒尤其是過敏體質(zhì)或有家族遺傳傾向的患兒急性期癥狀控制后，仍可伴氣道的慢性炎癥和咳喘的反復(fù)發(fā)作，若喘息反復(fù)發(fā)作3次以上并合并肺部喘鳴音，便可診斷為嬰幼兒哮喘。

研究發(fā)現(xiàn)，由EOS、肥大細胞等合成并釋放的半胱氨酰白三烯(CysLTs，LTC，LTD，LTE)及各種炎性因子在喘息性支氣管炎及哮喘的發(fā)生、發(fā)展中意義重大［7，8］。CysLTs是一種強效的脂質(zhì)前炎性介質(zhì)，由花生四烯酸代謝產(chǎn)生，其收縮支氣管平滑肌作用是組胺的1 000倍，是乙酰膽堿的1 000～10 000倍，且持續(xù)時間長［9］，與氣道內(nèi)CysLTs受體結(jié)合，促進局部炎癥性介質(zhì)釋放導(dǎo)致氣道平滑痙攣和氣道高反應(yīng)，提高血管的通透性和氣道重構(gòu)等［10］，并刺激EOS在氣道的聚積及激活，進而釋放更多的白三烯，進而使氣道炎癥延續(xù)和放大倍增［11］。因此，減少CysLTs合成或阻斷與CysLTs受體結(jié)合在喘息性支氣管炎的治療中具有重要意義。EOS活化脫顆粒后產(chǎn)生ECP毒性蛋白，該蛋白具有強力的細胞毒性和神經(jīng)毒性，是反應(yīng)EOS活化程度的特異性標志和監(jiān)測氣道炎性反應(yīng)程度的重要指標［12］。此外，Th1功能低下與Th2的優(yōu)勢活化是哮喘、喘息性支氣管炎的重要免疫學(xué)特征，Th2優(yōu)勢活化可增強由IgE介導(dǎo)的速發(fā)反應(yīng)，同時可趨化EOS浸潤，加重氣道高反應(yīng)［13］。IL-10、IL-12是協(xié)調(diào)Th1/Th2平衡的重要細胞因子，IL-10主要由激活的單核巨噬細胞、部分淋巴細胞和上皮細胞等產(chǎn)生，可趨化髓系抑制細胞對Th1的抑制作用，抑制細胞免疫水平［14］; IL-12是由B細胞、單核巨噬細胞分泌產(chǎn)生的具有促進Th0細胞向Th1細胞分化的決定因子，IL-12的表達能抑制IgE的合成，降低EOS浸潤，IL-12不足時Th1反應(yīng)低下而Th2反應(yīng)增強［15］。

孟魯司特鈉是新一代強效白三烯受體拮抗劑，可拮抗CysLTs和特異性受體的結(jié)合，抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性，預(yù)防和抑制白三烯所導(dǎo)致EOS浸潤，抑制炎性反應(yīng)介質(zhì)及細胞因子釋放，并緩解支氣管痙攣，減輕氣道局部炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，既往多用于哮喘的治療。鑒于喘息性支氣管炎與哮喘有相似的免疫學(xué)機制，近年逐步應(yīng)用與喘息性支氣管炎的臨床治療。于艷艷等［16］報道，對RSV感染引發(fā)的毛細支氣管炎患兒采用口服孟魯司特鈉3個月預(yù)防支氣管哮喘較布地奈德霧化吸入更具積極效果，兩種預(yù)防手段1年內(nèi)哮喘復(fù)發(fā)率分別為4.3%和14.0%。本研究結(jié)果中，筆者對喘息性支氣管炎穩(wěn)定期患兒采取不同療程孟魯司特鈉預(yù)防喘息及哮喘的發(fā)生，隨訪3個月后，研究組ECP、LTE4、IL-10數(shù)值低于對照組，IL-1高于對照組，說明口服孟魯司特鈉能抑制穩(wěn)定期氣道內(nèi)的慢性炎癥，并可抑制喘息患兒體內(nèi)Th2細胞的分化，抑制病理免疫功能的亢進;而研究2組上述指標均優(yōu)于研究1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明3個月較1個月的預(yù)防性服藥抗炎效果更好。隨訪1年間，研究組喘息發(fā)作次數(shù)與哮喘發(fā)生率均明顯低于對照組，研究2組平均發(fā)作次數(shù)與哮喘發(fā)生率低于研究1組，說明研究2組在預(yù)防喘息及哮喘方面表現(xiàn)出比較優(yōu)勢。

綜上所述，筆者認為喘息性支氣管炎患兒穩(wěn)定期口服孟魯司特鈉能改善Th1/Th2的免疫失衡，降低EOS活化程度，可有效降低反復(fù)喘息及哮喘的發(fā)生率3個月預(yù)防性治療療程較1個月療程的上述作用具有比較優(yōu)勢。

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(收稿日期:2014－11－11

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.022

【文章編號】1002－7386(2015) 09－1348－03

【文獻標識碼】A

【中圖分類號】R 256.12