李順寶，苑國富，李放

(1保定市第一中心醫(yī)院，河北保定071000;2徐水縣醫(yī)院)

隨著現代影像學的發(fā)展和介入診療術中對比劑的廣泛應用，對比劑對腎功能的影響已引起臨床關注，CIN已成為醫(yī)院內發(fā)生腎功能衰竭的第三位因素，其不僅增加患者的致殘率和致死率，而且增加患者的醫(yī)療費用［1，2］。對比劑腎病(CIN)是指使用對比劑48～72 h內出現不能以其他原因解釋的急性腎功能損害。及時診治多數患者腎功能可恢復正常，但25% ～30%的患者仍可遺留慢性腎功能損害。CIN目前尚無統(tǒng)一診斷標準，一般認為血清肌酐(SCr)水平較使用對比劑前絕對升高44 μmol/L，或相對升高＞25%作為診斷標準［3］。SCr雖是目前應用最廣的腎功能評價指標，但受多種因素影響，且SCr具有滯后性，敏感性不高，難于早期發(fā)現CIN?，F將近年來CIN早期腎損傷生物學標志物研究進展情況綜述如下。

1 胱抑素C

胱抑素C是半胱氨酸抑制物家族成員之一。由于胱抑素基因屬“看家基因”，能在幾乎所有的有核細胞表達，無組織學特性，故機體胱抑素C產生率相當恒定。胱抑素C不受年齡、性別、肌肉、飲食及炎癥等影響［4，5］。胱抑素C是一種低相對分子質量蛋白質，等電位點高，在生理環(huán)境中帶正電荷，能自由通過腎小球濾過膜，并在近曲小管被重吸收并降解，腎小管不分泌胱抑素C。腎臟是清除循環(huán)中胱抑素C的惟一器官，且胱抑素C生成速度和血液濃度穩(wěn)定，故血清胱抑素C濃度主要由腎小球濾過率(GFR)決定。而外源性標志物腎清除率是反映GFR的金標準，但受標志物價格高、特殊儀器設備及患者自身體質的諸多影響，臨床受到限制。內源性標志物是評價腎小球濾過功能的最常用指標。臨床上常用內源性指標包括血清SCr、尿素(Urea)、內生肌酐清除率(CCr)等。由于受腎外因素(年齡、性別、身高、肌肉量、膳食結構、機體疾病狀況、藥物等)以及腎小管分泌作用的影響，這些指標不能滿足理想內源性標志物的要求，因此均不能準確、可靠地反映腎功能。胱抑素C因具有以上特性，由此推測胱抑素C可能是一種反映GFR變化的內源性標記物。近來研究表明，胱抑素C可作為一個新型的CIN篩選標志物。Wacker等［6］(入選374例患者)前瞻性研究表明，術前胱抑素C及胱抑素/SCr的比值能獨立預測CIN的發(fā)生。研究［7］表明，對比劑應用后血SCr在48 h后才升高，而胱抑素C在8 h就開始升高，24 h達高峰，48 h開始下降，比血SCr提前24～48 h，且能更好更早預測腎功能不全，尤其對于正常上限肌酐水平患者。另有研究［8］表明，胱抑素C在診斷CIN方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的血SCr和GFR，并且與GFR呈正相關。

2 IL

IL-18含有157個氨基酸殘基，是一種促炎癥細胞因子，在諸多器官的炎癥及缺血性損傷中起中介作用。IL-18在腎小管損傷時表達上調，其血尿濃度顯著升高，可作為急性腎損傷的早期診斷指標。研究［9］報道，腎組織IL-18表達與腎炎組織病理分型相關，IL-18水平可反映腎臟病變的嚴重程度，高水平IL-18預示著急性腎損傷(AKI)。近年來研究發(fā)現，尿液中腎損傷分子1(KIM-1)、IL-18等生物標記物，在腎損傷2 h內即可表達增加，且逐漸達到高峰［10］。Wang 等［11，12］觀察了 150 例接受冠狀介入治療患者的資料，結果顯示患者尿IL-18水平較造影前顯著升高，而血SCr水平無顯著變化，并且與非CIN組比較，CIN組造影后尿IL-18較造影前顯著升高;IL-18與晚期主要心臟不良事件較NAGL、SCr有更好的相關性，可能與IL-18也是動脈粥樣硬化的促進因子相關。Hudzik等［13］研究發(fā)現，入院時IL-6水平升高的患者發(fā)生CIN的概率明顯高于IL-6較低者，因此推測IL-6水平升高為CIN的獨立危險因素，但仍需進一步證實。另有研究［14］結果未發(fā)現CIN冠脈介入術后24 h尿IL-18顯著升高，對尿IL-18能早期預測CIN提出質疑，可能與樣本量小有關，仍需大樣本的臨床研究予以證實。

3 中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白(NGAL)

NGAL是脂質運載蛋白家族的一員，其相對分子量很小，為一種中性粒細胞繼發(fā)性顆粒蛋白，不易降解。正常情況下，人的腎臟、肺、胃和小腸上皮可微弱表達NGAL，而在疾病的過程中，上皮細胞的受損會誘導NGAL大量表達。同時由于NGAL的相對分子質量小和不易降解，很快在血液或尿液中被檢測到，因此，可作為多種原因引起的急性腎損傷的早期檢測指標。Filiopoulos等對57例基礎肌酐正常的患者擇期進行加強CT檢查，前瞻性雙盲研究發(fā)現，CIN的發(fā)生率8.1%，血NAGL在加強CT后6 h后升高，而血肌酐在24～48 h才開始升高，以血NAGL 200 ng/mL為界限，靈敏度和特異性均達100%，進一步提示6 h血NAGL是CIN很好的獨立預測指標［15］。Malyszko等對100例SCr正常、進行選擇性PCI的糖尿病患者，測量 PCI前及 PCI后 2、4、8、24、48 h血NGAL和尿NGAL，結果表明PCI后2、8 h血NGAL 和4、8、24 h 尿 NGAL 均明顯升高［16］。相關研究表明，NGAL蛋白是一新型蛋白，在急性腎功能衰竭早期尿液和血清中即可檢測到，并對對比劑引起的腎損傷具有腎臟保護作用，可作為CIN早期診斷的生物標志物，為提早臨床治療干預提供線索和指導。但尿NGAL值可能受到白細胞尿和血尿的明顯影響［17］。

4 KIM-1

KIM-1是腎臟近曲小管上皮細胞一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族成員。生理狀態(tài)下，KIM-1在正常肝、腎、脾微量表達。而在損傷后腎組織中高表達，與腎損傷的嚴重程度相關，尿中可檢測其可溶性片段。相關研究表明，在高劑量氟飲水損傷的大鼠模型及注射碘對比劑大鼠，監(jiān)測不同時間段尿KIM-1濃度及腎臟組織病理學發(fā)現，伴隨早期腎近端腎小管損傷而腎功能無變化時，尿KIM-1 已明顯升高［18，19］。Wu 等［20］研究發(fā)現，造影劑對腎小管細胞產生直接毒性效應，腎小管上皮細胞嚴重顆粒和空泡變性，位于腎髓質的髓襻和集合管病變尤為嚴重，引起KIM-1分泌增加。研究［21］表明，尿KIM-1可以用來早期預測急性腎小管腎損傷，ROC曲線分析尿KIM-1對腎毒性引起的早期急性腎小管損傷較肌酐和尿素氮的敏感性和特異性更高。研究［22］表明，尿KIM-1有助于鑒別缺血性急性腎損傷和腎前性或慢性腎功能不全，是一種敏感性和特異性均較高的早期急性腎小管損傷標志物 。且KIM-1不受尿液理化性質改變的影響，有望成為判斷急性腎損傷和CIN的早期損害生化指標。同時，KIM-1也被美國食品藥品管理局作為判斷臨床前期藥物臨床試驗腎損傷判斷標準之一［23］。

5L型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)

L-FABP是一小相對分子質量蛋白，正常表達于腎臟近曲小管和直細精管，亦在肝臟大量表達，尿L-FABP可能會受到血L-FABP影響。一項27例兒童心臟手術前瞻性研究結果顯示，11例診斷為急性腎損害患者的尿L-FABP明顯升高，尿L-FABP在術后2 h開始升高，早于SCr，可用于早期急性腎損傷的診斷指標之一［24］。Gajewska等報道25例無腎功能損害的不穩(wěn)定性心絞痛患者，行PCI治療后，術后2、4、12、24 及 48 h 測量尿、血 L-FABP、NAGL，術后2、4 h血NAGL開始升高，尿NAGL和尿L-FABP同樣升高。兩者同時升高發(fā)生在術后4 h，一直持續(xù)到PCI術后48 h，而血SCr無變化，提示兩者可作為PCI術后早期腎小管的損傷指標［25］。因尿L-FABP不受白細胞尿和血尿的影響［17］，因此仍可作為一個較有應用前景的CIN早期腎損害標志物。

綜上所述，以上5種新的生物學標志物均優(yōu)于評價腎功能的傳統(tǒng)指標，能較敏感、特異地提示CIN早期腎功能變化。而五種標志物各有所長，聯合使用可能具有最佳前景，目前尚處于研究階段，是否能應用于臨床還需要進一步的大樣本多中心的臨床試驗驗證。

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