冉晨曦，何人可，湯小玲，郭忠(西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730030)

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腫瘤放射治療中輻射增敏劑的應(yīng)用進(jìn)展

冉晨曦，何人可，湯小玲，郭忠(西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730030)

摘要：腫瘤放射治療中輻射增敏劑的作用機(jī)制主要包括改變腫瘤微環(huán)境、清除自由基和電子、細(xì)胞周期同步化、抑制DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和生物還原作用。目前臨床應(yīng)用的常規(guī)輻射增敏劑有硝基咪唑類化合物、環(huán)氧化酶-2抑制劑、鉑類、天熱藥物，為減輕不良反應(yīng)，采用小劑量多次照射或與解毒藥物并用或局部用藥等。新型輻射增敏劑有納米粒、核仁素的特異性核酸適配體AS1411、STAT3反義寡核苷酸，他們作為放療增敏劑能在腫瘤組織內(nèi)被動(dòng)靶向地聚集，進(jìn)而達(dá)到殺死腫瘤的目的。近年來，尋找更高效輻射增敏劑的重點(diǎn)放在能影響某些還原酶的藥物，設(shè)法進(jìn)一步加重腫瘤乏氧狀態(tài)，并且使提升細(xì)胞放射抗性的蛋白表達(dá)量下降，從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用。

關(guān)鍵詞：腫瘤；放射治療；輻射增敏劑

放療是治療惡性腫瘤的常規(guī)手段，其原理在于利用不同劑量的射線對腫瘤進(jìn)行照射，進(jìn)而抑制和消滅癌細(xì)胞。放療可單獨(dú)應(yīng)用，亦可伴隨其他醫(yī)療手段共同應(yīng)用。放療只對某些輻射敏感性較高的腫瘤有較好的療效，而對于臨床上大部分腫瘤不敏感[1]。因此，在放療治療過程中，需要利用其他各種輔助手段來降低某些腫瘤對輻射的抵抗能力，提高其輻射敏感性[2]。輻射增敏劑是近幾年在腫瘤臨床研究這一板塊中較為活躍的“新大陸”。由于耐低氧細(xì)胞的存在，通常輻射治療不能完全清除癌細(xì)胞。為了增加乏氧細(xì)胞對放射的敏感性，研究者曾進(jìn)行了很多努力和嘗試，比如加大放療的劑量、使用乏氧細(xì)胞增敏劑、放療和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用等[3]。輻射增敏劑是用來提高腫瘤中乏氧細(xì)胞對放療的敏感性，提高放射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷率、增強(qiáng)放療效果的藥物。其機(jī)制主要包括改變腫瘤微環(huán)境、清除自由基和電子、細(xì)胞周期同步化、抑制DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和生物還原作用[4]?，F(xiàn)將近年來臨床常用的腫瘤放療中輻射增敏劑的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1常規(guī)輻射增敏劑

1.1硝基咪唑類化合物硝基咪唑類是一類具有親電子活性結(jié)構(gòu)的硝基芳烴化合物，該結(jié)構(gòu)能參與乏氧細(xì)胞的生物還原代謝[5]。江曼等[6]發(fā)現(xiàn)該類化合物可將放射線對腫瘤乏氧細(xì)胞DNA的損傷固定，抑制其DNA的損傷修復(fù)，從而提高腫瘤乏氧細(xì)胞對輻射的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，2-硝基咪唑衍生物如米索硝唑(MISO)在臨床前試驗(yàn)中對腫瘤有較好的放射增敏作用。研究[7]發(fā)現(xiàn)，MISO的輻射增敏強(qiáng)度一方面取決于硝基位置，因側(cè)鏈與細(xì)胞毒性和溶解度有關(guān)，主要通過與輻射產(chǎn)生的游離基交互反應(yīng)使細(xì)胞敏化；另一方面取決于能安全耐受的藥量。如今，MISO在10多個(gè)國家臨床試用，結(jié)果表明對某些腫瘤的增敏效果是肯定的。為了減輕不良反應(yīng)，采用小劑量多次照射或與解毒藥物并用或局部用藥等。

近年來，一類新的2-硝基咪唑類衍生物TX-1887合成了，這類化合物通過抑制血管生成因子如VEGF、bFGF、IL-8和MMP-9表達(dá)即抗血管生成、抗轉(zhuǎn)移和免疫增強(qiáng)從而起到腫瘤放療的增敏作用[8]。

1.2環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑COX是前列腺素合成途徑中的關(guān)鍵酶，能催化花生四烯酸(AA)合成前列腺素(PGs)。COX有COX-1和COX-2兩種亞型。COX-2是一種誘導(dǎo)型酶，在正常生理狀態(tài)下幾乎不表達(dá)或甚少表達(dá)，而在細(xì)胞因子、生長因子、促癌劑、缺氧、炎癥介質(zhì)等的刺激下，COX-2可誘導(dǎo)性地表達(dá)增加。董濟(jì)民等[9]發(fā)現(xiàn)，COX-2有促進(jìn)腫瘤發(fā)生及細(xì)胞生長的作用，并可抑制免疫和細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤中COX-2和其產(chǎn)物PGs可使腫瘤對放射或化療藥物產(chǎn)生抵抗。選擇性COX-2抑制劑能抑制COX-2的催化活性，顯著降低細(xì)胞內(nèi)PGE2水平，抑制新生血管生成，增加腫瘤氧合狀態(tài)，提高腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性。

1.3鉑類包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。這些藥物現(xiàn)已證實(shí)可增強(qiáng)射線的細(xì)胞殺傷力。錢宇等[10]發(fā)現(xiàn)，其機(jī)制包括輻射誘導(dǎo)的自由基促進(jìn)有毒鉑中間體的形成、抑制DNA修復(fù)、輻射導(dǎo)致細(xì)胞對鉑的吸收增強(qiáng)和細(xì)胞周期阻滯等。鉑類藥物在細(xì)胞內(nèi)形成DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)，在DNA中形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，細(xì)胞通過修復(fù)這些交聯(lián)使DNA鏈斷裂。當(dāng)鉑類藥物聯(lián)合放療則會(huì)增加致死性DNA雙鏈斷裂[11]。

順鉑是一種傳統(tǒng)抗癌藥物，近年來發(fā)現(xiàn)，其抗腫瘤活性強(qiáng)，還能增強(qiáng)某些腫瘤的輻射效應(yīng)。齊忠志等[12]發(fā)現(xiàn)，順鉑對人膠質(zhì)瘤SH-44細(xì)胞具有殺傷及放射增敏作用。機(jī)制可能是加強(qiáng)射線對腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)，增加其殺傷腫瘤作用。細(xì)胞放射敏感性在一定程度上取決于促進(jìn)凋亡和抑制凋亡間的相互作用，凋亡反應(yīng)增加同時(shí)伴有細(xì)胞放射敏感性的增高，凋亡的細(xì)胞具有更高放射敏感性。

1.4天然藥物中醫(yī)藥學(xué)歷史悠久，博大精深，活血化瘀中藥放射增敏劑的開發(fā)已成為抗癌藥物的中藥組成部分。如今，隨著抗癌藥物的開發(fā)已將活血化瘀類中藥列入其中，大量實(shí)驗(yàn)證明活血化瘀中藥可改善腫瘤乏氧情況，具有放射增敏作用。且有療效佳、毒性低、使用方便等優(yōu)勢。

姜黃素是從姜科植物的根莖中提取出的一種酚類色素，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤和降血脂等多種作用，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲[14]并能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥、增強(qiáng)放、化療敏感性[15]。吳宏等[16]探討了姜黃素對胃癌細(xì)胞株SGC-7901放療敏感性的影響，發(fā)現(xiàn)低劑量姜黃素可顯著提高胃癌細(xì)胞株SGC-7901的放療敏感性，作用機(jī)制是姜黃素對胃癌細(xì)胞的周期分布有明顯影響，具有G2/M期阻滯作用。提示姜黃素對胃癌細(xì)胞株SGC-7901的放療增敏作用可能與其能促進(jìn)細(xì)胞的G1/S期向G2/M期轉(zhuǎn)換相關(guān)。

2新型輻射增敏劑

2.1納米粒隨著科技的發(fā)展，納米技術(shù)不僅在物理界取得了進(jìn)步，而且逐漸涉入到醫(yī)學(xué)界，現(xiàn)在越來越多的醫(yī)學(xué)研究涉及到納米，如輻射增敏。廖云志等[17]發(fā)現(xiàn)，銀納米粒具有明顯的病毒復(fù)制抑制作用，抗病毒效果明顯，它能產(chǎn)生毒性作用，造成對腫瘤細(xì)胞DNA的損傷，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。其機(jī)制在于破壞腫瘤細(xì)胞線粒體的呼吸作用，從而終止ATP合成。

近期科學(xué)家還發(fā)明了一種以黃金為基礎(chǔ)的納米粒(簡稱金納米粒)作為放療增敏劑，其能在腫瘤組織內(nèi)被動(dòng)靶向地聚集，進(jìn)而達(dá)到殺死腫瘤的目的[18]。

2.2核仁素的特異性核酸適配體AS1411核仁素是核仁中含量最豐富的磷酸化蛋白，具有多種生物學(xué)功能：調(diào)控核酸體的合成與成熟，參與細(xì)胞增殖、生長、胞質(zhì)分裂、染色質(zhì)復(fù)制、核仁的發(fā)生等[19,20]。AS1411可與腫瘤細(xì)胞表面的核仁素特異性結(jié)合。李東梅等[21]發(fā)現(xiàn)，AS1411預(yù)處理不影響由輻射引起的細(xì)胞周期阻滯，但能促進(jìn)輻射誘導(dǎo)的Hela細(xì)胞凋亡率的增長。AS1411通過阻止由輻射引起的DNA損傷修復(fù)及誘發(fā)細(xì)胞凋亡增加Hela細(xì)胞的輻射敏感性。

2.3STAT3反義寡核苷酸STAT3是一種存在于細(xì)胞質(zhì)與酪氨酸磷酸化信號(hào)通道相耦聯(lián)的具有關(guān)鍵作用的雙功能蛋白，調(diào)節(jié)下游多個(gè)靶基因表達(dá)，在多種腫瘤細(xì)胞和組織中均有高表達(dá)和活化[22～27]。祝寶讓等[28]發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)阻斷STAT3信號(hào)通路后，腫瘤細(xì)胞表面的促凋亡分子Fas表達(dá)升高以及逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫抑制微環(huán)境及抑制微血管形成等因素的參與，加上電離輻射本身對生物大分子的損傷和液體系列功能基因改變的聯(lián)合作用，使腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性增加，有利于在較低的輻射劑量下殺死更多腫瘤細(xì)胞。因而，靶向阻斷STAT3信號(hào)通路在輻射增敏領(lǐng)域有較好的前景。

總之，最近幾年輻射增敏的研究越來越多，在其提高腫瘤放療敏感性、增強(qiáng)放療效果的同時(shí)，也存在一些問題，主要的問題體現(xiàn)在輻射藥物持續(xù)時(shí)間、毒性、劑量等方面。相信隨著科技的進(jìn)步，將會(huì)研發(fā)出更加完美的輻射增敏劑。

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(收稿日期：2014-10-20)

通信作者：郭忠

基金項(xiàng)目：甘肅省自然科學(xué)研究基金項(xiàng)目(1208RJZA246)；西北民族大學(xué)2014年國家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201410742057)；西北民族大學(xué)2014年本科生科研創(chuàng)新項(xiàng)目(URIP14280)。

中圖分類號(hào)：R730.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2015)03-0086-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.035