謝亞磊 蒲聰穎 李珊 朱玲

(1.四川大學華西基礎(chǔ)醫(yī)學與法醫(yī)學院11級基礎(chǔ)醫(yī)學基地班；2.四川大學華西基礎(chǔ)醫(yī)學與法醫(yī)學院藥理教研室，四川 成都 610041)

綜 述

他汀類藥物治療結(jié)腸癌的研究進展*

謝亞磊1蒲聰穎1李珊1朱玲2△

(1.四川大學華西基礎(chǔ)醫(yī)學與法醫(yī)學院11級基礎(chǔ)醫(yī)學基地班；2.四川大學華西基礎(chǔ)醫(yī)學與法醫(yī)學院藥理教研室，四川 成都 610041)

他汀類藥物是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，對調(diào)血脂具有明顯的療效。近年來的研究又發(fā)現(xiàn)他汀類藥物和腫瘤尤其是結(jié)腸癌的防治有一定的關(guān)系，可能成為臨床化學治療結(jié)腸癌的新藥物。本文就他汀類藥物阻滯細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抗侵襲轉(zhuǎn)移和抑制腫瘤血管形成等四個方面防治結(jié)腸癌的作用機制及其研究進展進行探討。

他汀類；結(jié)腸癌；治療

1 前言

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有降血脂、抗動脈粥樣硬化、保護心血管等作用，是療效明確的調(diào)脂藥，也是臨床治療高膽固醇血癥的首選藥物[1]。此外他汀類藥物還具有促進骨形成、抑制動脈瘤形成和擴張、抗腫瘤、促進傷口愈合等多種作用[2]。

結(jié)腸癌是世界上僅次于肺癌和乳腺癌的第三大常見腫瘤，在發(fā)達國家和地區(qū)處于較高水平。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，我國居民生活習慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化的進程加快，我國結(jié)腸癌發(fā)病率和死亡率呈逐步上升趨勢，成為危害我國居民健康的主要惡性腫瘤之一，給社會經(jīng)濟造成沉重的負擔。繼續(xù)加強對結(jié)腸癌的綜合防治研究是我國癌癥控制工作的重要內(nèi)容之一[3]。結(jié)腸癌進展相對緩慢又為結(jié)腸癌的化學防治提供了較好機會。

2 他汀類藥物對結(jié)腸癌的主要作用

近年來的許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物與腫瘤尤其是結(jié)腸癌的防治有一定的關(guān)系。他汀類藥物的使用還可以適當降低非炎性腸病患者患結(jié)直腸癌的風險，對于炎性腸病患者，他汀類藥物可降低94%的結(jié)腸癌患病率[4]。Thomas Broughton等發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以阻礙結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)展，可能對結(jié)腸息肉腫瘤的早期治療有一定的幫助[5]，合理使用他汀類藥物(劑量合適、療程適當)，可以明顯降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率[6]。

他汀類藥物能增強化療效果，并能降低化療藥物毒性[7]；單用他汀類藥物能降低結(jié)腸癌相對危險度[8]；他汀類藥物與非甾體抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)聯(lián)用可降低結(jié)腸癌風險[9,10]。

3 他汀類藥物抗腫瘤的機制

目前，國內(nèi)外對他汀類藥物抗腫瘤機制的研究表明，他汀類藥物抗腫瘤的效應與它對HMG-CoA還原酶的抑制作用有關(guān)。他汀類藥物對該酶活性的抑制不僅降低膽固醇的合成，同時減少了甲羥戊酸(Mevalonic acid，MVA)途徑中的類異戊二烯、法尼基焦磷酸(Farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP)、香葉基香葉基焦磷酸(Geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP)等中間產(chǎn)物的生成，后兩者對于與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的胞內(nèi)蛋白Ras，Rho的翻譯后修飾(異戊二烯化)和生物活性的具備均存在必要作用[11,14]。因此，對腫瘤細胞異戊二烯化過程的調(diào)整可能是他汀類藥物發(fā)揮其抗腫瘤作用的中心環(huán)節(jié)[15]。目前已有的研究顯示，通過影響細胞周期影響細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抗侵襲轉(zhuǎn)移和抑制腫瘤血管形成可能是他汀類藥物抗腫瘤的最終機制。

3.1 對細胞周期的影響

他汀類藥物可通過影響精密調(diào)控細胞周期的細胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin dependent kinase，CDK)及其抑制物等的表達來抑制腫瘤細胞的增殖。Chinweike Ukomadu等研究指出美伐他汀通過增高結(jié)腸癌細胞HCT116中p21 mRNA水平，使依賴p21的細胞周期蛋白A的表達減低，并使p21依賴的成視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein，Rb)低磷酸化，從而抑制細胞的增殖[16]。其中Rb的低磷酸化機制將為他汀類藥物抑制癌細胞增殖提供新的研究方向。同時，他汀類藥物抗腫瘤增殖作用可被獲得性的游離MVA、FPP或GGPP阻滯，表明該效應的確是由他汀類藥物對HMG-CoA還原酶的抑制所介導的。

3.2 促進腫瘤細胞凋亡

他汀類藥物可能同時通過內(nèi)源性和外源性途徑誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡。在內(nèi)源性途徑中，發(fā)揮抗凋亡作用的CyclinE、Cdk-2及CyclinDl的活性被抑制；而一些促進凋亡作用的分子：P21Cip/WAF1，甘露糖-6-磷酸(Mannose-6-phosphate，M-6-P)/胰島素樣生長因子-II(Insulin-like growth factor-II，IGF-II)受體及轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)等的活性被增強[17]。當TGF-β1與M-6-P/IGF-II受體結(jié)合后，其蛋白水解活性激活，可能通過P21Cip/WAF1調(diào)節(jié)阻斷Rb磷酸化途徑，從而誘導細胞發(fā)生凋亡。他汀類藥物同時可以通過抑制MVA途徑中間產(chǎn)物的生成，從而干擾細胞DNA的合成，造成細胞凋亡。Bcl-2中的一些凋亡基因與凋亡的啟動也有密切關(guān)系，李宇等在誘導結(jié)腸癌HT29細胞凋亡的實驗中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀促進細胞凋亡的機制可能是在基因和蛋白水平上引起B(yǎng)cl-2表達的下調(diào)和Bax表達的上調(diào)[18]。他汀類藥物可增強Fas細胞凋亡系統(tǒng)的敏感性[19]，這提示他汀類藥物誘導腫瘤凋亡的作用還涉及外源性途徑。

3.3 抗腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是多因素參與的復雜連續(xù)的過程，涉及到黏附因子、蛋白水解酶等多因素，同時也與細胞外基質(zhì)、細胞骨架系統(tǒng)、細胞間信息傳遞等密切相關(guān)[20]。Ras超家族中的Rho GTPase被公認為他汀類藥物抗腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用靶點[21]。MVA途徑的中間產(chǎn)物GGPP參與RhoG TPases翻譯后活化修飾，使其與膜結(jié)合進而發(fā)生GDP/GTP交換而被活化，并調(diào)節(jié)細胞外蛋白水解酶及其組織抑制因子(Matrix metalloproteinases，MMPs/issue inhibitors of metalloproteinase，TIMPs)/NFκB的表達及E選擇素基因的轉(zhuǎn)錄。Farina等人證實，他汀類可通過Rho抑制來降低乳腺癌細胞的潛在轉(zhuǎn)移性[22]。另外，在對結(jié)腸癌的研究方面，Amr 等人首次證實，辛伐他汀通過香葉酰化和RhoA的活化抑制結(jié)腸癌細胞的遷移[23]。

3.4 抑制腫瘤血管形成

目前他汀類藥物對腫瘤血管形成的作用尚存爭議，同時存在他汀類抑制和促進血管發(fā)生的兩類不同報道。有研究稱他汀類藥物抑制或促進血管發(fā)生的作用與細胞種類和藥物濃度有關(guān)[24]。低劑量的他汀類藥物可通過激活內(nèi)皮源性一氧化氮合酶促進血管發(fā)生，高劑量的他汀類藥物則可通過下調(diào)血管內(nèi)皮細胞生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)A，抑制腫瘤血管生成來抑制腫瘤生長[25]。Magomed Khaidakov等研究發(fā)現(xiàn)被他汀類藥物通過MVA途徑使血管內(nèi)皮細胞鈣黏蛋白(Vascular Endothelial，VE鈣黏蛋白)的表達上調(diào)，使血管的內(nèi)皮連接滲透性降低，增強抑制Rho，并通過與VEGF受體的結(jié)合阻滯VEGF的增殖信號，從而達到抗血管生成的作用[26,27]。由此可見，VE鈣黏蛋白作為抗血管生成腫瘤治療的靶點，為研究他汀類藥物治療結(jié)腸癌提供了另一條研究思路。另有實驗證實他汀類藥物通過抑制PI-3K/Akt/HMG-CoA還原酶途徑和后續(xù)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide syathase，eNOS)的產(chǎn)生，從而抑制VEGF的合成[28]。

4 未來展望

目前，關(guān)于他汀類藥物治療結(jié)腸癌的研究依然比較少，他汀類藥物治療結(jié)腸癌具體機制的研究還不夠透徹，且其作用機制又包含了多個方面。顯然，目前最重要的工作依然是探明他汀類藥物抗腫瘤作用的分子機制，包括各個機制的具體作用通路及靶點，如抑制腫瘤血管形成的機制。以此排除關(guān)于他汀類藥物抗腫瘤的爭議，并從蛋白質(zhì)和基因水平加以證明。充分理解他汀類藥物對腫瘤細胞敏感性以及他汀類藥物細胞毒性的具體作用通路，將有利于揭示他汀類藥物治療結(jié)腸癌的新的分子靶點，并有助于探討他汀類藥物療效的最大化，及其臨床應用的最大耐受劑量及毒性。雖然單獨應用他汀類藥物，可以降低結(jié)腸癌的風險，對結(jié)腸癌的發(fā)生具有一定的抑制作用，但是，組合療法對結(jié)腸癌的化學預防具有更好的效果。單一用藥，雖然具有一定的療效，但是藥物的不良反應也是顯而易見的。而多種藥物聯(lián)合應用，不僅可以將藥物療效最大化，同時還可以降低各個藥物的不良反應。綜上所述，他汀類藥物抗腫瘤的作用，使其成為新的化學防治結(jié)腸癌的藥物，為腫瘤的治療提供了一個新的方向。關(guān)于臨床應用的諸多問題，還需要進一步加強基礎(chǔ)和臨床研究。

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Progress of statins therapy for colon cancer*

Xie Ya-Lei1, Pu Cong-Ying1, Li Shan1, Zhu Ling2△

(1. Basic Medicine 2011 Undergraduate Students, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University;2. Department of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan Chengdu 610041)

教育部國家基礎(chǔ)科學人才培養(yǎng)基金資助(編號：J1103604)

謝亞磊，男，四川大學2011級基礎(chǔ)醫(yī)學本科生，Email：ange10070420@163.com。

△通訊作者：朱玲，女，副教授，主要從事化療藥理學、時間藥理學研究，Email：zhuling529@163.com。

2014-11-24)