周 奕，王葉麗

0 引言

經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)(PCI)是急性心肌梗死等心血管疾病的主要診療技術(shù)［1］。而在許多行急診PCI的患者中，由于時間緊迫，未及時明確患者其他病情變化，導致對比劑腎病(CIN)的發(fā)生。CIN可惡化臨床癥狀，增加不良事件發(fā)生率，對患者的預后和生存造成嚴重的后果，給家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔。丹紅注射液是由傳統(tǒng)中藥丹參、紅花提取精煉而成的復方制劑［2］，對改善心腦血管疾病患者癥狀具有良好的效應。近年研究表明，丹紅注射液也是一種良好的微循環(huán)改善劑，對預防介入后CIN有確切的療效。本文對丹紅注射液在預防CIN中的進展進行綜述。

1 造影劑腎病(CIN)

目前CIN的診斷普遍采用歐洲泌尿生殖放射學會的診斷標準［3］:使用造影劑后3 d內(nèi)引起血清肌酐(Scr)上升＞4.2 μmol/L或較基礎值上升＞25%，并且除外其他原發(fā)性腎病引起的腎功能損害。

對比劑造成的腎功能損害主要是由于對比劑進入體內(nèi)后，必須通過腎臟進行代謝，造成腎臟血流動力學發(fā)生紊亂，并且對比劑能夠直接對腎小管上皮細胞造成損傷。CIN的主要發(fā)病機制［4］:①腎臟血流動力學的紊亂和腎髓質(zhì)的嚴重缺氧:對比劑引起腎臟內(nèi)血管收縮，即內(nèi)皮素和氧自由基等縮血管活性物質(zhì)升高，NO和PG等舒張血管活性物質(zhì)減少，反過來又加重血管的強烈收縮，繼而引起腎臟血流量以及灌注減少。而由于腎臟外髓深部需氧量高且血液供應少，加劇了外髓深部的缺血，導致腎臟的缺血性損傷或壞死;②腎小管損傷:對比劑對腎小管上皮細胞分泌的生物活性物質(zhì)有抑制作用，降低抗氧化酶和過氧化物激酶的活性，生成大量的氧自由基，加重體內(nèi)過氧化反應，這些共同因素造成了腎小管的損傷;③腎小管阻塞:主要由于尿酸鹽形成和Tamm-Horsfall蛋白分泌增加，而排泄減少，引起腎小管阻塞，加重腎小管的損害;④腎小管上皮細胞凋亡:由于對比劑形成的細胞外高滲環(huán)境，導致氧化應激的發(fā)生，并且誘導上皮細胞凋亡，但凋亡細胞較少引起周圍組織的炎癥反應。

2 丹紅注射液作用機制

丹紅注射液的主要活性成分有丹參素、丹參酮及紅花黃色素等。能通過抗氧化、調(diào)節(jié)NO合成分泌、抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫等多種途徑預防CIN［5］。

2.1 抗氧化作用 對比劑進入腎血管后，腎小管上皮細胞產(chǎn)生大量氧自由基，生成的氧自由基進一步誘發(fā)腎血管炎癥反應、加重腎小管損傷，并且氧自由基對腎小管上皮細胞內(nèi)各種離子通道造成不可逆性損傷，使腎小管上皮細胞膜上蛋白以及離子通道發(fā)生變性、壞死、DNA 斷裂等改變［6-7］。在人體中有多種抗氧化酶，其中超氧化物歧化酶(SOD)的含量能夠反映機體清除氧自由基的能力。在氧自由基損害細胞膜中的不飽和脂肪酸后，經(jīng)過一系列代謝所生成的最終產(chǎn)物丙二醛(MDA)，能夠間接反映機體受自由基損害的嚴重程度［8-9］。

動物研究表明，在使用對比劑后，丹紅注射液在體內(nèi)能明顯抑制大鼠的腎臟代謝產(chǎn)物MDA含量，提高SOD的活性［10］。說明丹紅注射液對腎臟的保護作用可能是通過減少自由基損傷后產(chǎn)出的MDA，提高內(nèi)源性SOD活性以及清除氧自由基引起的過氧化反應等機制［11］。

丹參素化學結(jié)構(gòu)中的鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)，是產(chǎn)生活性效應作用的主要部位［12］。而丹參注射液能夠減少缺血腎臟大鼠的上皮細胞內(nèi)源性MDA生成，增加血清SOD的含量，清除體內(nèi)氧自由基，減少腎小管上皮細胞的損傷。實驗中，用·OH自由基損傷大鼠腎小管上皮細胞內(nèi)線粒體，觀察丹參素對腎臟的作用，實驗結(jié)果表明，丹參素在線粒體損傷后，能夠?qū)€粒體、細胞色素氧化酶等超微結(jié)構(gòu)產(chǎn)生明顯的保護作用，減緩腎小管的進一步損傷，并且減少自由基的形成［13-14］。

研究證實，淀粉樣β蛋白(Aβ)在體內(nèi)聚集能夠產(chǎn)生自由基，特別在有基礎腎臟病變的患者，對比劑進入腎臟后，誘導Aβ聚集，腎小管上皮細胞發(fā)生過氧化反應損傷。動物實驗證實，在小鼠體內(nèi)注射丹參酮后，能抑制炎癥反應后Aβ聚集，體內(nèi)自由基水平明顯降低，對腎小管上皮細胞有保護作用［15］。

紅花黃色素中主要的活性成分羥基紅花黃色素A(HSYA)有清除自由基、抑制過氧化以及炎癥反應、保護細胞膜完整性的作用。最重要的是，HSYA抑制對比劑在腎小球濾過率下降時產(chǎn)生的炎癥反應。實驗表明，HSYA有助于自由基的清除，維持腎小管上皮細胞的穩(wěn)定性，減少對比劑引起缺氧，進而導致腎功能損害［16］。

2.2 調(diào)節(jié)NO 內(nèi)源性一氧化氮(NO)是由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸生成，具有化學活性和擴血管作用，在調(diào)節(jié)腎臟血流改變方面具有重要作用，同時對體內(nèi)多種炎癥反應有誘導作用［17］。而NOS屬于 Ca2+依賴性酶，人體正常狀況下活性較低，對維持信息傳遞、調(diào)節(jié)血管、改善內(nèi)皮等方面有重要作用，但NO過量對細胞產(chǎn)生毒性反應，介導細胞壞死。在對比劑損害的早期，可能是由于炎癥反應的激活，上皮細胞NOS中mRNA的表達上調(diào)，導致NO大量生成，引起腎小管上皮細胞的大量死亡，引起腎臟的壞死。NO對腎臟損害的作用主要包括［18］:①高灌注的形成。NO是一種擴血管物質(zhì)，對腎小球出入球小動脈均有擴張作用，但對入球小動脈的舒張作用更強，導致腎小球濾過率以及腎臟灌注量增加，容易對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損傷。②細胞毒性作用。NO通過形成過氧化亞硝基誘導氧化反應，對腎臟造成損傷。實驗表明，丹紅注射液能夠抑制NO的大量生成，使腎小球高濾過、高灌注出現(xiàn)平衡，明顯減少血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，對促進CIN的恢復有非常重要的作用。此外，丹參可通過抑制總NOS和誘導型NOS的活性，進而減少NO生成，減輕組織高灌注和損傷，具有明顯的抗氧化損傷作用。

2.3 調(diào)節(jié)免疫應答 丹紅注射液可顯著降低實驗性家兔血清中超敏C反應蛋白(hs-CRP)和血管壁核因子κB(NF-κB)的含量。提示丹紅注射液可能通過抑制hs-CRP、NF-κB等炎癥因子的活化，減少炎癥因子的表達及生成，調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)和磷酸二酯酶(PDE)的活性，增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，活化依賴環(huán)磷酸腺苷的蛋白激酶，產(chǎn)生血管擴張，改善血液循環(huán)和腎小球出入球動脈的血流，降低CIN中腎小球的高濾過和高灌注，抑制炎癥介質(zhì)如白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、前列腺素等的釋放，從而減輕免疫炎癥反應［19］。此外，丹參素在改善腎小球高濾過、高灌注以及維持水電解質(zhì)平衡等方面具有重要作用［20］。

在發(fā)生CIN中，丹紅注射液的主要成分丹參酮ⅡA能明顯減少炎性因子的釋放，增加細胞通透性，從而減輕細胞水腫。此外，丹參酮ⅡA能刺激細胞產(chǎn)生大量IL-10，而體內(nèi)IL-10水平增加能夠維持免疫應答中的機體穩(wěn)態(tài)以及抑制炎癥反應［21-22］。研究發(fā)現(xiàn)，紅花提取物能活化抗原提呈細胞，并刺激T淋巴細胞分泌IFN-γ和IL-10，經(jīng)過一系列連鎖激活效應后提高細胞CD80、CD86、MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ的表達，發(fā)揮抗炎、抑制免疫作用［23］。紅花黃素不僅通過增加生物活性物質(zhì)改善微循環(huán)，減輕冠心病患者發(fā)生CIN后的腎功能損害，而且可通過調(diào)節(jié)血脂代謝，抑制血清中各種炎癥因子的表達，在治療心血管疾病中發(fā)揮有益的作用［24］。

2.4 其他 Xia等［25］發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液在生理條件下對血管基礎張力無作用，能明顯舒張去甲腎上腺素(NE)所誘導以及高鉀所致收縮的內(nèi)皮血管，抑制NE誘導細胞鈣釋放及內(nèi)流，去除血管內(nèi)皮后的模型未觀察到類似效果。實驗結(jié)果表明丹紅注射液擴張血管的作用機制可能為抑制電壓依賴性鈣離子內(nèi)流通道和PI3受體介導的內(nèi)鈣釋放。此外，丹紅注射液可以促進細胞外基質(zhì)降解、減少炎癥細胞浸潤以及增加腎小球濾過率，從而減輕腎間質(zhì)纖維化。

綜上，丹紅注射液對CIN具有良好的療效，能夠有效減少腎小管上皮細胞損害，改善腎功能，延緩腎功能損害的進展，其腎臟保護作用可能與抗氧化、調(diào)節(jié)NO、調(diào)節(jié)炎癥反應中免疫應答及擴張血管等有關(guān)。臨床研究表明，丹紅注射液對CIN具有預防和治療作用，但更進一步的作用機制尚待研究。隨著大規(guī)模的臨床研究深入，將為丹紅注射液治療CIN提供更加充分的理論依據(jù)。

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