江聯(lián)萍, 譚　越, 成少華, 李安琪, 吳海霞

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院 化療科, 上海, 200240)

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液及惡性心包積液的療效觀察

江聯(lián)萍, 譚越, 成少華, 李安琪, 吳海霞

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院 化療科, 上海, 200240)

摘要:目的觀察重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液及惡性心包腔積液的療效和安全性。方法選擇肺癌合并惡性漿膜腔積液患者25例，其中伴胸腔積液者21例，伴心包積液者4例。腔內(nèi)穿刺置管閉式引流腔內(nèi)積液后，采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑腔內(nèi)局部治療。觀察臨床療效及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床有效率為71.4%(15/21), 臨床受益率為95.2%(20/21); 治療肺癌合并惡性心包腔積液的臨床有效率和臨床收益率均為100%(4/4)。治療后，肺癌合并惡性胸腔積液患者出現(xiàn)胸痛3例(14.3%)，T波改變1例(4.8%); 肺癌合并惡性心包腔積液患者出現(xiàn)肝功能損傷、T波改變和完全性右束支傳導(dǎo)阻滯(CRBBB)各1例(25.0%)。結(jié)論重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液或惡性心包腔積液有效率較高。

關(guān)鍵詞:重組人血管內(nèi)皮抑素; 順鉑; 肺癌; 惡性胸腔積液; 惡性心包腔積液

Effect observation of recombinant human

endostatin combined with cisplatin on treatment

肺癌在癌癥發(fā)病率中占據(jù)第二位，是目前癌癥死亡的首要因素。肺癌合并胸腔積液是肺癌處于中晚期的臨床表現(xiàn)之一[1]。惡性胸腔積液發(fā)展迅速，使肺擴(kuò)張受到機(jī)械性限制，影響心肺功能，并發(fā)肺不張和反復(fù)感染，造成呼吸困難和循環(huán)衰竭，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。一旦出現(xiàn)惡性胸腔積液，患者平均生存期通常不到6個(gè)月。惡性心包積液也是肺癌患者常見并發(fā)癥之一，不僅影響患者的心肺功能，降低患者的生活質(zhì)量，而且大量心包積液引起的心包填塞將危及患者生命[3]。惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生與腫瘤細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等細(xì)胞因子從而增加毛細(xì)血管網(wǎng)的通透性有關(guān)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究[4]表明，重組人血管內(nèi)皮抑素可以通過(guò)下調(diào)VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤輻射敏感性。本研究觀察了重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液以及惡性心包腔積液的療效及其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年1月—2014年9月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院收治的肺癌合并惡性漿膜腔積液患者25例為研究對(duì)象，均經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)檢查確診；ECOG 評(píng)分2～3；術(shù)后4周以上，預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月；主要器官功能正常；自愿接受重組人血管內(nèi)皮抑素腔內(nèi)治療并簽署知情同意書。其中，男13例，女12例；中位年齡62歲；PS評(píng)分2分9例，3分16例；腺癌20例，鱗癌2例，低分化癌3例；惡性胸腔積液21例，惡性心包積液4例；積液量中等者8例，大量者17例；初治6例，復(fù)治19例。

1.2方法

1.2.1肺癌合并惡性胸腔積液：采用腔內(nèi)穿刺置管閉式引流胸腔積液，盡可能徹底引流完胸腔積液后，腔內(nèi)用藥。給藥方案：重組人血管內(nèi)皮抑素30 mg/次，每隔1天給藥1次，共5～7次；順鉑60 mg/次, 1次/周，連用2周，第2周用順鉑前再次盡可能徹底引流胸腔積液。治療1個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效和毒副反應(yīng)。

1.2.2肺癌合并惡性心包腔積液：采用心包穿刺置管引流術(shù)，引流管接無(wú)菌引流袋，盡可能徹底引流完心包積液后，腔內(nèi)用藥。給藥方案：重組人血管內(nèi)皮抑素30 mg/次，每隔1天給藥1次，共3～5次；順鉑40 mg/次, 1次/周，連用2周，第2周用順鉑前再次盡可能徹底引流心包腔積液。治療1個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效和毒副反應(yīng)。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用WHO制定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行客觀療效的評(píng)估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。臨床有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，臨床受益率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

毒副反應(yīng)判定參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版(NCI-CTC 4.0)，并根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)給予相應(yīng)的對(duì)癥處理加以糾正。

2結(jié)果

2.1臨床療效

全組25例惡性漿膜腔積液患者均完成1個(gè)周期用藥。重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療肺癌合并惡性胸腔積液CR 3例, PR 12例, SD 5例, PD 1例，臨床有效率為71.4%(15/21); 臨床受益率為95.2%(20/21); 治療肺癌合并惡性心包積液CR 4例，臨床有效率和臨床受益率均為100%(4/4)。。

2.2毒副反應(yīng)

21例肺癌合并惡性胸腔積液患者中出現(xiàn)胸痛3例(14.3%)、T波改變1例(4.8%)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為19.0%(4/21); 4例肺癌合并惡性心包積液患者中出現(xiàn)肝功能損傷、T波改變、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯(CRBBB)各1例(25.0%)。所有患者均未出現(xiàn)發(fā)熱、骨髓抑制、腎功能損傷等不良反應(yīng)。

3討論

血管生成是除腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲之外，癌癥發(fā)生發(fā)展的另一個(gè)重要的病理因素，使用血管生成抑制劑被認(rèn)為是控制腫瘤進(jìn)展的一種關(guān)鍵方法[5]。重組人血管內(nèi)皮抑素是治療腫瘤的新型生物制劑，于2002年經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。與天然的血管內(nèi)皮抑素相比，在其氨基末端添加了9個(gè)氨基酸序列和改造的二硫鍵，顯著改善了生物活性和穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了其體內(nèi)半衰期，成為第一個(gè)用于臨床研究的內(nèi)源性血管生成抑制劑。臨床前研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑素可增強(qiáng)人肺腺癌A549細(xì)胞株輻射敏感性，對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞SW1116、人胃癌MGC-803細(xì)胞系、U251細(xì)胞系等均有明顯的抑制作用，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[6-9]。此外，有研究[10]顯示重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合血管生成素-2抑制劑對(duì)小鼠惡性胸腔積液有治療作用。

目前已有幾十種血管生成抑制劑用于臨床研究，但單藥療效欠佳?？寡苌伤幬锱c化療藥聯(lián)合應(yīng)用可以提高化療療效，減輕不良反應(yīng)。在重組人血管內(nèi)皮抑素的臨床研究中，其聯(lián)合放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌能夠顯著提高臨床有效率，延長(zhǎng)總生存期，且沒(méi)有明顯增加化療的不良反應(yīng)[11-14]。

惡性漿膜腔積液是癌癥處于中晚期的臨床表現(xiàn)之一，其發(fā)生機(jī)制與腫瘤細(xì)胞分泌VEGF、MMPs等細(xì)胞因子等有密切關(guān)系。研究[15]表明，重組人血管內(nèi)皮抑素能夠顯著減少非小細(xì)胞肺癌患者血清中VEGF和MMP-2水平，抑制腫瘤新生血管的生成，降低腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。然而針對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑素和化療藥物的協(xié)同作用治療惡性漿膜腔積液的機(jī)制研究較少[16-18]。在本次臨床研究中，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床有效率達(dá)到了71.4%，臨床受益率達(dá)到了95.2%，治療肺癌合并惡性胸腔積液的4例患者均完全緩解。結(jié)果表明，重組人血管內(nèi)皮抑素單藥,或者重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療藥物腔內(nèi)給藥治療惡性漿膜腔積液安全有效[19-20], 因此，需要進(jìn)一步探索其作用機(jī)制，并努力研究其最佳臨床適用對(duì)象和最佳治療方案，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[21]。

參考文獻(xiàn)

[1]張鶴, 宋勇. 分泌性磷蛋白1在肺癌所致惡性胸腔積液中的作用[J]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2012, 5(4): 39.

[2]萬(wàn)果, 石磊, 邢時(shí)云, 等. 恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)灌注治療非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液25例療效觀察[J]. 貴州醫(yī)藥, 2014, 38(6): 509.

[3]江小鳳. 晚期腫瘤伴心包積液的護(hù)理體會(huì)[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志, 2012, 20(8): 1388.

[4]Peng F, Xu Z, Wang J, et al. Recombinant human endostatin normalizes tumor vasculature and enhances radiation response in xenografted human nasopharyngeal carcinoma models[J]. PLoS One, 2012, 7(4): e34646.

[5]薛增貴, 鄧健浩. mTOR介導(dǎo)腫瘤血管生成及其治療的研究進(jìn)展[J]. 腫瘤防治研究, 2012, 39(11): 1402.

[6]Jin F, Ji H, Jia C, et al. Synergistic antitumor effects of endostar in combination with oxaliplatin via inhibition of HIF and CXCR4 in the colorectal cell line SW1116[J]. PLoS One, 2012, 7(10): e47161

[7]Wang Y B, Liu J H, Song Z M. Effects of recombinant human endostatin on the expression of vascular endothelial growth factor in human gastric cancer cell line MGC-803[J]. Biomed Rep, 2013, 1(1): 77.

[8]Jiang X D, Qiao Y, Dai P, et al. Enhancement of recombinant human endostatin on the radiosensitivity of human pulmonary adenocarcinoma A549 cells and its mechanism[J]. J Biomed Biotechnol, 2012, doi: 10.1155/2012/301931.

[9]Liu Z, Li Y, Zhao W, et al. Demonstration of vasculogenic mimicry in astrocytomas and effects of Endostar on U251 cells[J].Pathol Res Pract, 2011, 207(10): 645.

[10]Fang S C, Zhang H T, Hu H D, et al. Effect of Endostar combined with angiopoietin-2 inhibitor on malignant pleural effusion in mice[J].Med Oncol, 2015, 32(1): 410.

[11]殷鳳, 吳蕾, 賀威. 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合GP方案在晚期非小細(xì)胞肺癌中的臨床應(yīng)用[J].臨床肺科雜志, 2012, 17(11): 2098.

[12]Bao Y, Peng F, Zhou Q C, et al. Phase Ⅱ trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemoradiotherapy in patients with stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[J]. Radiother Oncol, 2014, doi: 10.1016/j.radonc, 2014, 11: 039.

[13]阿力木江·賽提瓦爾地, 張濤, 帕提古麗·阿爾西丁, 等. 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉西他濱及順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床分析[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版, 2013, 51(3): 95.

[14]王晶, 李凱, 孫彤, 等. 多西他賽聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療初治后進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可耐受的非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性[J]. 中華腫瘤雜志, 2013, 35(8): 618.

[15]楚荷瑩, 白勇, 楊睿, 等. 恩度聯(lián)合順鉑對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清MMP-2和VEGF水平的影響[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床, 2014, 27(4): 300.

[16]胡若蘭, 周向東. 肺癌耐藥相關(guān)基因CA916798核心啟動(dòng)子區(qū)域的初步鑒定[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)》2014, 36(7): 674.

[17]辛寶瓊, 伍平. 循證護(hù)理干預(yù)在肺癌三維適形放療中的應(yīng)用[J]. 中華全科醫(yī)學(xué), 2011, 9(8): 1308.

[18]羅虎, 宮亮, 陳永峰, 等. CIK維持治療中晚期肺癌的臨床觀察及影響因素分析[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 35(6): 569.

[19]張恒, 徐亮. 閔生萍. 液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)技術(shù)在肺癌診斷中的應(yīng)用[J]. 中華全科醫(yī)學(xué), 2011, 9(8): 1296.

[20] 張翼, 麥力, 昊曉彬, 等. MCPHl在肺組織的表達(dá)及其對(duì)人肺癌細(xì)胞株H1299凋亡的影響[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 36(6): 574.

[21]肖何, 王閣, 楊鎮(zhèn)洲. 非小細(xì)胞肺癌ERCC1 C118T多態(tài)性與EGFR突變的相關(guān)性[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 36(2): 184.

of lung cancer complicated with malignant pleural

effusion and malignant pericardial effusion

JIANG Lianping, TAN Yue, CHENG Shaohua, LI Anqi, WU Haixia

(DepartmentofChemotherapy,MinhangbranchofTumorHospitalAffiliatedtoFudan

University,Shanghai, 200240)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the efficacy and safety of recombinant human endostatin combined with cisplatin in the treatment of lung cancer complicated with malignant pleural effusion and malignant pericardial effusion. MethodsA total of 25 lung cancer patients complicated with malignant serous cavity effusion were selected, in which 21 patients had pleural effusion and 4 patients had pericardial effusion. After closed drainage of pleural effusion by performing with cavity puncture catheter, all patients were conducted with recombinant human endostatin combined with cisplatin. The clinical efficacy and side effects were observed. ResultsThe clinical effective rate and benefit rate were 71.4% (15/21) and 95.2% (20/21) respectively for lung cancer patients with malignant pleural effusion by combinant therapy. The clinical effective rate and benefit rate were 100% (4/4) for lung cancer patients with malignant pericardial effusion. After treatment, there were 3 (14.3%) cases with chest pain and one case (4.8%) with T wave change in lung cancer patients with malignant pleural effusion, and one case with (25.0%) hepatic injury, one case (25.0%) with T wave change and one case with (25.0%) complete right bundle branch block (CRBBB) in lung cancer patients with malignant pericardial effusion. ConclusionRecombinant human endostatin combined with cisplatin is effective in treating lung cancer patients with malignant pleural effusion and malignant pericardial effusion.

KEYWORDS:recombinant human endostatin; cisplatin; lung cancer; malignant pleural effusion; malignant pericardial effusion

通信作者:吳海霞, E-mail: 18621669566@163.com

收稿日期:2014-12-20

中圖分類號(hào):R 734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)03-020-03

DOI:10.7619/jcmp.201503005