劉潔，李嘉

(1天津醫(yī)科大學，天津 300070；2天津市第二人民醫(yī)院)

益生菌類制劑治療非酒精性脂肪性肝病療效評價

劉潔1,2，李嘉2

(1天津醫(yī)科大學，天津 300070；2天津市第二人民醫(yī)院)

摘要：目的系統(tǒng)評價益生菌制劑對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的療效。方法 檢索2014年5月之前在PubMed、Springer Link、CNKI中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的文獻，選取關(guān)于益生菌制劑治療NAFLD的隨機對照試驗，由2名研究者獨立對文獻進行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，應用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量計量單位相同采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)進行評估。結(jié)果 共納入8項符合標準的隨機對照試驗相關(guān)文獻，NAFLD患者共543。Meta分析顯示：與對照組相比，益生菌制劑能明顯降低NAFLD患者的ALT(WMD=17.74，95%CI：12.23～23.14，P<0．000 01)、AST(WMD=9.01，95%CI：8.13～9.89，P<0.000 01)、GGT(WMD=16.48，95%CI：1.91～31.05，P=0.03)、CHO(WMD=0.24，95%CI：0.16～0.31，P<0.000 01)和TG(WMD=0.29，95%CI：0.13～0.45，P=0．000 4)水平，不能改善BMI(WMD=0.04，95%CI：-0.48～0.57，P=0.87)。結(jié)論 益生菌制劑可降低NAFLD患者ALT、AST、GGT、CHO和TG水平，促進肝功能的恢復，但對患者的BMI無改善作用。

關(guān)鍵詞：益生菌；非酒精性脂肪肝；Meta分析

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種無過量飲酒史、以肝實質(zhì)細胞脂肪變性和肝小葉內(nèi)炎癥為特征的臨床病理綜合征，可以進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，甚至導致肝硬化和肝細胞癌[1]。目前，世界范圍NAFLD患病率為6.3%~33%[2]，中國發(fā)達地區(qū)成人NAFLD患病率為15%左右[3]。近年來，國內(nèi)外均有開展益生菌制劑對NAFLD干預作用的動物實驗研究，Endo等[4]研究發(fā)現(xiàn)益生菌可延緩NAFLD模型大鼠肝病進展并改善其代謝。但目前尚缺乏相關(guān)大規(guī)模的臨床隨機對照試驗(RCTs)和系統(tǒng)綜述。本研究選擇關(guān)于益生菌制劑治療NAFLD的臨床RCTs進行Meta分析以評價其療效，為益生菌的臨床應用提供客觀依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索方法將“益生菌”、“非酒精性脂肪肝”、“probiotics”、“NAFLD”、“NASH”、“randomized controlled trial，RCT”作為檢索詞，通過PubMed數(shù)據(jù)庫、Springer Link數(shù)據(jù)庫、CNKI中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫，采用計算機檢索和人工查閱相結(jié)合的方法選取2014年5月前發(fā)表的關(guān)于益生菌類治療NAFLD的臨床RCTs。

1.2文獻納入及排除標準納入標準：①公開發(fā)表的以益生菌類制劑與對照制劑或安慰劑或空白對照治療NAFLD的RCTs；②研究對象均符合中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組發(fā)布的“非酒精性脂肪性肝病診療指南”中對NAFLD的診斷，對疾病的發(fā)展階段不做限定；③益生菌制劑需使用4周以上，具體使用方法不做限定。排除標準：①文獻綜述；②摘要等無法獲取全文的文獻；③非臨床RCTs；④重復發(fā)表的文獻。

1.3數(shù)據(jù)提取提取文獻的作者、干預措施(藥物、療程)和結(jié)果。對文獻中患者的肝功能指標ALT、AST、GGT和血脂指標CHO及TG在不同分組中的差異進行統(tǒng)計；將不同文獻對以上指標差異的報道進行合并，分析其有無統(tǒng)計學意義。由2名研究者獨立按照上述文獻納入及排除標準篩選文獻，意見不統(tǒng)一時通過討論達成一致。

1.4文獻質(zhì)量評價統(tǒng)一采用Jadad質(zhì)量評價量表對納入文章進行評分，0分為非RCTs，排除；1～2分為低質(zhì)量研究，納入；≥3為高質(zhì)量研究，納入。

1.5統(tǒng)計學方法應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件。療效評價指標均為連續(xù)性變量，劑量單位相同采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)進行評估，均計算95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。異質(zhì)性檢驗采用I2統(tǒng)計量，I2<50%表示無異質(zhì)性，選用固定效應模型；反之則有異質(zhì)性，選用隨機效應模型，并對產(chǎn)生異質(zhì)性的原因作進一步的分析。對納入文獻做漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果共納入8篇[5～12]文獻，包括英文2篇、中文6篇，NAFLD患者543例，其中采用益生菌治療271例(益生菌組)、對照組272例。4項研究[5~7,10]的益生菌組使用單一益生菌制劑，對照組有2組使用安慰劑，其余2組不詳；4項研究中的益生菌組使用常規(guī)治療聯(lián)合益生菌制劑，相應的對照組為常規(guī)治療，包括易善復、甘平及阿拓莫蘭等常規(guī)保肝藥。所有NAFLD患者治療療程為28～168 d，分別于服藥前后測定患者的肝功能、血脂及BMI。詳見表1。

注：益生菌制劑a:Lactobacillus bulgaricusand Streptococcus thermophiles 500 millions CFU;益生菌制劑b:Lactobacillus rhamnosusstrain GG；益生菌制劑c:雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊；益生菌制劑d：枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊；益生菌制劑e：雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊；常規(guī)治療a:多烯磷脂酰膽堿膠囊；常規(guī)治療b：甘草酸二胺腸溶膠囊；常規(guī)治療c:阿拓莫蘭+多烯磷脂酰膽堿。2.2益生菌制劑對NAFLD患者肝功能的影響7項研究[5~9,11,12]報道了益生菌組和對照組ALT水平的變化，各研究ALT使用相同劑量單位(U/L)，采用WMD進行評估。各研究間異質(zhì)性明顯(I2=63%，P=0.01)，采用隨機效應模型合并效應量。與對照組相比，益生菌制劑能降低NAFLD患者的ALT水平(WMD=17.74，95%CI：12.23～23.14，P<0.000 01)。3項研究[5,7,11]報道了益生菌組和對照組AST水平的變化，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.49)，采用固定效應模型合并效應量。與對照組相比，益生菌制劑能顯著降低NAFLD患者的AST水平(WMD=9.01，95%CI：8.13～9.89，P<0.000 01)。3項研究[5,7,11]報道了益生菌組和對照組GGT水平的變化，各研究間異質(zhì)性明顯(I2=95%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型合并效應量。與對照組相比，益生菌制劑能顯著降低NAFLD患者的GGT水平(WMD=16.48，95%CI：1.91～31.05，P=0.03)。

2.3益生菌制劑對NAFLD患者血脂的影響4項研究[8,10~12]報道了益生菌組和對照組CHO水平的變化，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.49)，采用固定效應模型合并效應量。與對照組相比，益生菌制劑能顯著降低NAFLD患者的CHO水平(WMD=0.24，95%CI：0.16～0.31，P<0.01)。4項研究[8,10~12]報道了益生菌組和對照組TG水平的變化，各研究間異質(zhì)性明顯(I2=82%，P=0.000 8)，采用隨機效應模型合并效應量。與對照組相比，益生菌制劑能顯著降低NAFLD患者的TG水平(WMD=0.29，95%CI：0.13～0.45，P=0．000 4)。

2.4益生菌制劑對NAFLD患者BMI的影響3項研究[8,10~12]報道了益生菌組和對照組BMI水平的變化，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.66)，采用固定效應模型合并效應量。與對照組相比，益生菌制劑不能改善NAFLD患者的BMI水平(WMD=0.04，95%CI：-0.48～0.57，P=0.87)。

2.5發(fā)表偏倚分析益生菌治療對NAFLD患者ALT、TG影響的Meta分析漏斗圖分布對稱性不佳，表明可能存在發(fā)表偏倚；其余Meta分析漏斗圖對稱性均較好，表明無明顯發(fā)表偏倚。

3討論

近年來，由于肥胖、2型糖尿病和代謝性疾病患病率的升高，NAFLD已成為慢性肝病首要病因[13]，嚴重影響人類健康。NAFLD目前尚無理想的治療藥物，近年來研究發(fā)現(xiàn)益生菌制劑對NAFLD的治療有一定療效。其治療原理是利用“腸道—肝臟”的相互影響，肝臟作為門靜脈血流的首過器官，與腸道菌群和腸源性物質(zhì)在解剖和功能上有著密切聯(lián)系。微生態(tài)制劑已被用于預防和治療胃腸道的炎癥性疾病，治療的效果可能與局部微生態(tài)的改變、上皮細胞的屏障功能、腸道炎癥、氧化應激或免疫系統(tǒng)等各種直接和間接機制有關(guān)[14]。因此，恢復腸道微生態(tài)的平衡有望成為NAFLD綜合防治的重要組成部分，且益生菌價格低廉、不良反應小。益生菌制劑治療肝臟疾病的證據(jù)大多來源于NAFLD的鼠動物模型[15,16]，提示益生菌類制劑對肝功能、CHO和TG等有調(diào)節(jié)作用。但關(guān)于益生菌制劑治療NAFLD的臨床RCTs普遍存在樣本量小、樣本選取局限、評價指標不全面等缺陷。

本研究對8項益生菌制劑治療NAFLD的臨床RCTs進行Meta分析，結(jié)果顯示，與對照組相比，益生菌制劑能改善患者的ALT、AST、CHO和TG水平，但對患者的BMI無改善作用。提示益生菌制劑治療NAFLD患者，能促進肝臟炎癥的恢復，調(diào)節(jié)血脂。這為臨床上使用益生菌制劑治療NAFLD提供了較可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

本研究結(jié)果的局限性主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①研究中報道ALT、GGT和CHO水平的RCTs間異質(zhì)性較明顯，且在報道ALT、TG水平時Meta分析存在發(fā)表偏倚，會影響合并結(jié)果的準確性。異質(zhì)性和偏倚可能是由入組NAFLD患者的飲食結(jié)構(gòu)不同、RCTs的Jadad評分偏低、文獻中缺乏某些重要生化指標以及研究資料收集過程中存在的信息偏倚所引起，通過改變納入標準、排除低質(zhì)量研究均不能明顯降低異質(zhì)性。②研究中益生菌治療對AST、GGT和BMI影響的RCTs明顯偏少且病情評估指標局限于生化指標，而未納入臨床癥狀等其他重要指標，導致研究結(jié)果不夠全面。③未對益生菌制劑的安全性進行評估。今后需開展更大規(guī)模的多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，從而更全面地評價益生菌制劑治療肝硬化的有效性和安全性。

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(收稿日期：2014-10-31)

中圖分類號：R575.5

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)07-0082-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.032