柳慧敏，那宇，高月花(安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍306臨床學(xué)院，北京100101)

急性腎損傷預(yù)后標(biāo)記物的研究進(jìn)展

柳慧敏，那宇，高月花
(安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍306臨床學(xué)院，北京100101)

摘要:許多新型生物標(biāo)記物可早期預(yù)測急性腎損傷，其中中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白的研究最為深入，且預(yù)測價值最高;其次是腎損傷因子1和胱蛋白酶抑制物C，后者已應(yīng)用于臨床;肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、IL-18及N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶等研究較少且預(yù)測價值相對較弱，但這些生物標(biāo)記物是否可以預(yù)測急性腎損傷預(yù)后的研究較少。

關(guān)鍵詞:腎臟疾病;腎損傷;中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白;白細(xì)胞介素18;腎損傷因子1;胱蛋白酶抑制物C;肝型脂肪酸結(jié)合蛋白; N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶

急性腎損傷(AKI)是一組常見的以急性腎功能減退為特征的臨床綜合征，具有發(fā)病率和病死率高、透析風(fēng)險大、知曉率低等特點(diǎn)［1］。2012年KDIGO指南對急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)的診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。以往對AKI的早期診斷及預(yù)后判斷主要依靠血肌酐和尿量，但其有一定的滯后性。近幾十年各種AKI生物標(biāo)記物的診斷和預(yù)后價值逐漸成為研究熱點(diǎn)。其中研究較為深入的生物標(biāo)記物包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、IL-18、腎損傷因子1(KIM-1)、胱蛋白酶抑制物C(CysC)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)、N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等。大量研究表明，這些生物標(biāo)記物均可較血肌酐提前24～48 h預(yù)測AKI的發(fā)生［1］，為AKI的早期診斷和治療提供可能?，F(xiàn)將AKI預(yù)后標(biāo)記物的研究進(jìn)展綜述如下。

1　NGAL

NGAL是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族的一員，最早于1989年由Allen等從人的中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，相對分子量為25 KD，共價結(jié)合在中性粒細(xì)胞明膠酶上，可在人體的一些組織包括腎臟、支氣管、肺、胃腸道等低水平表達(dá)［2］。NGAL主要由腎臟代謝，清除半衰期為10～20 min，由遠(yuǎn)端小管和集合管產(chǎn)生后，經(jīng)腎小球?yàn)V過，經(jīng)近端小管重吸收。NGAL是腎臟局部缺血損傷后最重要的上調(diào)基因之一，與腎小管上皮細(xì)胞受損關(guān)系密切，各種原因致腎小管功能受損時會引起NGAL重吸收障礙，導(dǎo)致血和尿NGAL水平升高。NGAL被認(rèn)為是預(yù)測各種原因并發(fā)AKI時最早出現(xiàn)異常的生物標(biāo)記物［3］。有研究［4］表明，成人心臟術(shù)后2 h血和尿NGAL均是預(yù)測患者發(fā)生AKI強(qiáng)烈的獨(dú)立預(yù)測因子，預(yù)測心臟術(shù)后發(fā)生AKI 的AUC分別為0.96、0.95，當(dāng)取截斷值分別為150 ng/mL、100 μg/L時，敏感性和特異性分別為0.84、0.82及0.94、0.90。Renhua等［5］在一項前瞻性研究中共納入103例AKI住院患者，結(jié)果表明尿NGAL預(yù)測AKI患者需要行腎臟替代治療(RRT)治療、28 d內(nèi)死亡和腎功能恢復(fù)的AUC分別為0.775、0.723及0、655，而血CysC(sCysC)和尿IL-18預(yù)測AKI患者28天病死率方面僅限于邊緣價值，NAG 和IL-18等生物標(biāo)記物在腎功能丟失患者中明顯高于腎功能恢復(fù)患者，而血肌酐和sCysC在此方面沒有差異，但sCysC預(yù)測RRT的需要性的AUC為0.768。另外，Cruz等［6］納入307例普外科術(shù)后并發(fā)AKI的ICU患者研究表明，血NGAL預(yù)測AKI的診斷和需要行RRT治療的AUC分別為0.78、0.82，其峰值隨著外科術(shù)后患者并發(fā)AKI的嚴(yán)重程度的增加而增加，且和外科術(shù)后AKI患者RRT的使用率、ICU的病死率相關(guān)。Nisula等［7］對379例進(jìn)入ICU后并發(fā)AKI患者的研究表明，尿NGAL水平也和RRT的啟用有關(guān)，尿NGAL水平在進(jìn)入ICU后并發(fā)AKI患者需要RRT治療的AUC為0.839，預(yù)測的最佳截斷值為449 ng/mL，但該項研究并未提供其對進(jìn)入ICU后并發(fā)AKI患者的90天病死率的預(yù)測價值。但有研究［1］表明，NGAL是28天病死率的獨(dú)立預(yù)測因子，聯(lián)合尿CysC、NGAL可預(yù)測60 d腎臟恢復(fù)，AUC為0.7～0.8，如果將臨床指標(biāo)(如A-PACHEⅡ、Charlson合并癥指數(shù))納入預(yù)測模型，可提高預(yù)測能力，AUC可達(dá)0.94。此外血NGAL還是膿毒癥并發(fā)AKI患者的診斷、嚴(yán)重分期、預(yù)后判斷的生物標(biāo)記物［8］，血NGAL水平和腎臟SOFA得分、CRP的高低及病死率明顯相關(guān)［9，10］。

2　CyC

CyC是一種由120個氨基酸組成的非糖基化蛋白，是胱氨酸蛋白酶的內(nèi)源性抑制劑，所有有核細(xì)胞均可產(chǎn)生，并以恒定的劑量持續(xù)地釋放入血。sCysC濃度不受年齡、性別和營養(yǎng)等因素的影響且易測量。它可在近曲小管細(xì)胞中被完全重吸收及分解代謝，腎小管上皮細(xì)胞亦不分泌CysC，因此，正常人體尿液中是不存在CysC的。sCysC在體內(nèi)的清除率取決于腎小球?yàn)V過率，可作為評估腎小球?yàn)V過率的良好指標(biāo)，但惡性腫瘤、糖皮質(zhì)激素和甲狀腺功能紊亂等可引起sCysC的變化，當(dāng)腎小管受損后CysC重吸收障礙，可有少量的CysC隨尿液排出，尿CysC主要反映腎小管的損傷。研究［11］證明，sCysC較血肌酐可提前24～48 h升高，已明確可準(zhǔn)確用于AKI的早期診斷。最近一項研究［12］表明，sCysC預(yù)測心臟術(shù)后24 h內(nèi)患者發(fā)生AKI的AUC為0.72，當(dāng)聯(lián)合其他生物標(biāo)記物時其預(yù)測價值可提高到0.83。sCysC是腎臟功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測因子，預(yù)測30 d內(nèi)腎臟恢復(fù)的AUC為0.87，且預(yù)測腎功能恢復(fù)的截斷值為2.98 mg/L，預(yù)示著當(dāng)患者sCysC＞2.98 mg/L極有可能發(fā)展成終末期腎臟病，提早治療可能改善患者預(yù)后［13］。當(dāng)取截斷值為2.98 mg/L時預(yù)測腎功能恢復(fù)的敏感性和特異性分別為80.5%和83.5%，預(yù)示著RRT啟動時的高sCysC水平和不良腎臟預(yù)后相關(guān)。一項Meta分析納入6項研究共2 332例AKI患者，隨訪時間為5 d～1 a，結(jié)果表明AKI患者CysC水平的升高與死亡和透析風(fēng)險高相關(guān)，且預(yù)后不佳，但具體升高的截斷值尚須進(jìn)一步大量研究證實(shí)［14］。

3　KIM-1

KIM-1最早于1998年由Kramer等在缺血再灌注大鼠腎細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，是一種新的Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常腎臟幾乎不表達(dá)，高表達(dá)于損傷后腎近曲小管上皮細(xì)胞中，與腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的早期損傷和修復(fù)有關(guān)。KIM-1 mRNA表達(dá)量以及尿液中KIM-1水平與腎組織的損傷程度呈正相關(guān)，即與AKI的嚴(yán)重程度相關(guān)。在膿毒癥相關(guān)AKI的研究中發(fā)現(xiàn)，KIM-1可早期預(yù)測AKI的發(fā)生，并與AKI的嚴(yán)重程度相關(guān)。另外，腎移植術(shù)后患者的KIM-1水平是腎功能恢復(fù)與否的獨(dú)立預(yù)測因子。在一項共193例成人冠脈造影術(shù)后患者發(fā)生AKI的研究［15］表明，介入治療和心臟術(shù)后12 h，KIM-1預(yù)測AKI發(fā)生的AUC分別為0.713和0.716，且KIM-1水平在急性腎小管壞死患者明顯高于造影劑和腎毒性等所致AKI患者。KIM-1不僅與AKI預(yù)后的評估、疾病的嚴(yán)重程度、院內(nèi)的病死率、RRT或死亡等相關(guān)，還和APACHEⅡ得分及MOF得分相關(guān)，在綜合需要透析患者的預(yù)后及院內(nèi)死亡方面，KIM-1聯(lián)合NGAL等可使AUC從0.61提高到0.83［16］。然而綜合數(shù)據(jù)顯示，KIM-1在需要RRT和AKI患者的死亡方面較其他尿生物標(biāo)記物預(yù)測價值弱［17］。

4　IL-18

IL-18是一種介導(dǎo)缺血性腎小管損傷的促炎蛋白，腎小管上皮細(xì)胞是IL-18的重要來源，腎小管上皮細(xì)胞受到缺血等刺激后前體IL-18迅速表達(dá)，被激活后參與腎損傷和修復(fù)過程。有研究表明，IL-18可于AKI后6 h開始升高，12 h達(dá)高峰，峰值可高于正常值的25倍，這預(yù)示著IL-18可能成為診斷AKI新的生物標(biāo)記物，可較血肌酐提前預(yù)測AKI的發(fā)生，但關(guān)于預(yù)測AKI進(jìn)展、預(yù)后判斷方面的研究較少。Nisula等［18］對1 439例ICU內(nèi)新發(fā)AKI患者的研究表明，24 h內(nèi)IL-18峰值預(yù)測AKI發(fā)展、AKI3期及RRT啟用的AUC分別為0.586、0.667和0.655，預(yù)測AKI患者90天病死率的AUC為0.536。另一項對95例AKI患者預(yù)后(發(fā)展成AKI3期或死亡)判斷的研究［19］表明，各種尿生物標(biāo)記物中，IL-18預(yù)測腎臟轉(zhuǎn)歸預(yù)后的價值最高，AUC為0.74 ～0.89，聯(lián)合KIM-1后AUC可達(dá)0.93。由此可見，IL-18單獨(dú)預(yù)測ICU內(nèi)AKI的發(fā)生、發(fā)展、RRT啟用及90天病死率的價值較低，聯(lián)合其他生物標(biāo)記物或臨床指標(biāo)可明顯提高預(yù)測價值，但目前研究較少。

5　NAG

NAG是應(yīng)用最為普遍的尿酶之一，主要存在于近端小管上皮細(xì)胞刷狀緣的溶酶體中。由于血液中的NAG相對分子量較大，不能被腎小球?yàn)V過，腎小管受損時排泄量異常增多，反映腎小管受損情況，是早期反映AKI的敏感指標(biāo)，且動態(tài)監(jiān)測尿NAG的變化可反映病情的變化趨勢及評估AKI的轉(zhuǎn)歸［20］。另外NAG預(yù)測泌尿系感染患者發(fā)生AKI的AUC為0.97，但是預(yù)測成人心臟術(shù)后12、24 h發(fā)生AKI的AUC卻分別為0.69、0.70［21］。在一項對201例成人AKI患者的尿KIM-1和尿NAG水平的研究表明，NAG預(yù)測需要RRT治療的預(yù)后及住院病死率為0.71，而血肌酐和尿量的預(yù)測價值分別為0.60、0.65。有研究［20］發(fā)現(xiàn)尿NAG水平和AKI患者RRT治療的需要性明顯相關(guān)，NAG預(yù)測RRT需要性的AUC為0.81，敏感性和特異性分別為0.85、0.62，NGA預(yù)測AKI患者需要RRT治療的敏感性較高而特異性較低。

6　L-FABP

L-FABP屬于脂肪酸結(jié)合蛋白家族，在肝臟、腎臟等多個臟器均可表達(dá)。由于L-FABP的相對分子量較小，在近端腎小管細(xì)胞受到損傷細(xì)胞膜通透性變化時快速溢出，為一個敏感、特異的組織損傷標(biāo)記物，在急性和慢性腎損傷的早期監(jiān)測中受到關(guān)注。在AKI時，L-FABP除具有腎臟保護(hù)作用外，還可早期發(fā)現(xiàn)腎小管的急性損傷［1］。有研究［22］表明尿LFABP預(yù)測AKI危病重患者7 d內(nèi)預(yù)后(包括損傷進(jìn)展、透析需要性及死亡)的AUC為0.79，當(dāng)結(jié)合臨床數(shù)據(jù)后預(yù)測價值可達(dá)0.82。

綜上所述，新型生物標(biāo)記物可較傳統(tǒng)的血肌酐、尿量等指標(biāo)早期預(yù)測AKI的發(fā)生。然而單獨(dú)采用一種生物標(biāo)記物對AKI早期診斷、預(yù)后判斷、RRT需要性及病死率等方面價值較低，需要聯(lián)合兩個或兩個以上的生物標(biāo)志物在AKI中開展更多大規(guī)模、多中心的臨床研究。

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(收稿日期:2015-02-03)

基金項目:“十二五”國家科技支撐計劃(2011BAI10B08) ;“十二五”全軍重大項目(AWS11J013)。

文章編號:1002-266X(2015)19-0101-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R446.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.039