宋冬梅，呂欣，劉濤，徐英霞，王寶山

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，石家莊050031)

近年研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病人群感音神經(jīng)性聾發(fā)病率為35% ～50%，較普通人群高，聽(tīng)皮層神經(jīng)細(xì)胞代謝功能障礙伴耳蝸血管紋受損可能是感音神經(jīng)性聾發(fā)生的早期病理生理基礎(chǔ)［1］。常用聽(tīng)力檢查雖可對(duì)其聽(tīng)力狀況作出評(píng)價(jià)，但缺乏早期預(yù)警指標(biāo)。過(guò)去對(duì)糖尿病耳聾的研究多集中在耳蝸、聽(tīng)神經(jīng)方面［2，3］，而對(duì)聽(tīng)覺(jué)皮層的研究很少，對(duì)其功能代謝的研究更少，而功能代謝改變要早于形態(tài)學(xué)的改變;因此從神經(jīng)細(xì)胞代謝角度尋找反映聽(tīng)力損傷的敏感指標(biāo)，對(duì)于糖尿病導(dǎo)致的感音神經(jīng)性聾的早期診斷及防治具有重要意義。磁共振波譜技術(shù)是目前惟一利用核磁共振和化學(xué)位移原理對(duì)組織器官能量代謝、生化改變及化合物定量分析的無(wú)創(chuàng)性技術(shù)，能夠從分子影像學(xué)水平及時(shí)、動(dòng)態(tài)、客觀地反映腦內(nèi)神經(jīng)生化代謝情況［4～7］。因此本實(shí)驗(yàn)利用磁共振氫質(zhì)子波譜(1H-MRS)檢測(cè)糖尿病患者顳橫回聽(tīng)皮層區(qū)的早期神經(jīng)代謝產(chǎn)物變化，以尋找反映糖尿病感音神經(jīng)性聾患者聽(tīng)皮層神經(jīng)細(xì)胞早期病變的預(yù)警指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)篩選2012年6月～2013年11月于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科診療的87例2型糖尿病患者，均符合1999年WHO的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。其中男 51例、女 36例，年齡(49.17±2.28)歲。經(jīng)純音聽(tīng)閾篩查，分為糖尿病雙側(cè)耳聾組(25例)、糖尿病單側(cè)耳聾組(22例)、單純糖尿病組(40例)，其中耳聾患者均為感音神經(jīng)性聾。健康志愿者17例為正常對(duì)照組，無(wú)耳鳴、眩暈等前庭系統(tǒng)癥狀，無(wú)腦外傷、腦手術(shù)病史。排除高血壓、腦出血、冠心病等心腦血管系統(tǒng)疾病、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病、耳毒性聾、長(zhǎng)期噪聲觸接史及伴有酮癥酸中毒、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、腎病及感染等糖尿病急、慢性并發(fā)癥者。耳科檢查排除耵聹栓塞、外耳道狹窄及各種中耳炎。

1.2 方法

1.2.1 聽(tīng)神經(jīng)皮層NAA/Cho的檢測(cè) 患者采用平臥位并且頭部?jī)蓚?cè)襯硬質(zhì)海綿，以防1H-MRS檢查時(shí)頭部運(yùn)動(dòng)干擾數(shù)據(jù)采集。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采集均應(yīng)用G.E3.0T 8通道標(biāo)準(zhǔn)正交頭顱線圈超導(dǎo)磁共振儀掃描;雙側(cè)顳橫回區(qū)域采用T2WI橫斷位像采樣，測(cè)量的體素為8cm3。具體掃描參數(shù):重復(fù)時(shí)間(TR)=1 500 ms，回波時(shí)間(TE)=35 ms，掃描短陣為128×128。采用PROBE-P序列行8次無(wú)水抑制掃描。自動(dòng)預(yù)掃描程序條件下完成勻場(chǎng)、發(fā)射/接受增益調(diào)節(jié)及無(wú)水抑制掃描，每側(cè)掃描時(shí)間3'48″，水抑制程度99%。掃描PROBE-P序列2個(gè)主要波峰:NAA峰位于2.0 ppm，Cho峰位于 3.2 ppm;測(cè)量各指標(biāo)峰下面積并計(jì)算NAA/Cho。

1.2.2 空腹血糖的檢測(cè) 取清晨空腹靜脈血，采用萄萄糖氧化酶法檢測(cè)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，兩組正態(tài)分布數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)比較采用秩和檢驗(yàn);多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用S-N-K法;相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)法;診斷的敏感性和特異性用受試者工作特征曲線(ROC)法計(jì)算。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2型糖尿病患者空腹血糖濃度與NAA/Cho的相關(guān)分析結(jié)果 2型糖尿病患者空腹血糖濃度為(10.34±2.23)mmol/L，NAA/Cho 為 2.05±0.14。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，兩者呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.547，P ＜0.05)。

2.2 各組聽(tīng)神經(jīng)皮層NAA/Cho比較 正常對(duì)照組、單純糖尿病組、糖尿病雙側(cè)耳聾組、糖尿病單側(cè)耳聾組健側(cè)、糖尿病單側(cè)耳聾組患側(cè)NAA/Cho分別為 2.45± 0.24、2.19± 0.25、1.96± 0.21、2.15±0.27、1.95±0.11，與正常對(duì)照組及單純糖尿病組比較，糖尿病雙側(cè)耳聾組 NAA/Cho降低(P均 ＜0.05)。與正常對(duì)照組比較，糖尿病單側(cè)耳聾組健側(cè)及患側(cè)NAA/Cho均降低，患側(cè)低于健側(cè)(P均＜0.05)。與正常對(duì)照組左、右耳 NAA/Cho(2.21±0.19、2.65±0.22)相比，單純糖尿病組左、右耳所對(duì)應(yīng)的 NAA/Cho(2.04±0.13、2.29±0.17)降低(P均 ＜0.05)。

2.3 NAA/Cho診斷感音神經(jīng)性聾的敏感性、特異性 NAA/Cho在1.65時(shí)，其診斷感音神經(jīng)性聾的敏感性為100%，特異性為88%，ROC曲線下面積為76%。

3 討論

本研究中，我們通過(guò)對(duì)87例確診的2型糖尿病患者進(jìn)行純音測(cè)聽(tīng)檢查，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中感音神經(jīng)性聾的發(fā)病率高達(dá) 54.02%，與文獻(xiàn)［9，10］報(bào)道一致;其臨床特點(diǎn)為緩慢起病的雙側(cè)對(duì)稱性、漸進(jìn)性及高頻性感音神經(jīng)性聾。

NAA作為神經(jīng)元的標(biāo)志物，在正常腦部1HMRS中，NAA處于高峰部位。NAA水平的下降體現(xiàn)了神經(jīng)元細(xì)胞代謝功能減弱，從代謝角度反映了神經(jīng)元細(xì)胞的損傷或死亡;而NAA水平的升高反映了神經(jīng)元細(xì)胞活力增強(qiáng)，代謝旺盛。Cho是細(xì)胞膜磷脂代謝的中間產(chǎn)物，神經(jīng)細(xì)胞膜、髓鞘和神經(jīng)脂類崩解以及膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)細(xì)胞膜修復(fù)等因素都可導(dǎo)致Cho濃度升高。Cho是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞代謝產(chǎn)物的標(biāo)志物，其濃度越高則間接反映神經(jīng)細(xì)胞代謝障礙越重。故NAA/Cho升高與降低更能提示神經(jīng)細(xì)胞的健康與受損情況［11］，因此本實(shí)驗(yàn)選取 NAA/Cho作為本實(shí)驗(yàn)的觀察對(duì)象。

在本研究中，與正常健康人群相比，單純糖尿病患者左右聽(tīng)皮層神經(jīng)細(xì)胞的NAA/Cho明顯低于正常對(duì)照組相應(yīng)側(cè)，提示糖尿病患者的腦部顳橫回區(qū)神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)受到損害，與陳賢明等［12］研究結(jié)果一致，提示糖尿病患者腦部顳橫回聽(tīng)區(qū)神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)了與感音神經(jīng)性聾一致性的代謝損傷。本研究還發(fā)現(xiàn)空腹血糖濃度與NAA/Cho呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步表明隨著糖尿病患者病情加重，其腦內(nèi)相應(yīng)皮層的神經(jīng)代謝產(chǎn)物已經(jīng)出現(xiàn)一些規(guī)律性變化趨勢(shì)，血糖濃度越高，NAA/Cho越低，患者腦內(nèi)相應(yīng)聽(tīng)皮層區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元代謝障礙越嚴(yán)重。

為進(jìn)一步證實(shí)NAA/Cho作為早期診斷感音性耳聾指標(biāo)的可信度，本研究對(duì)糖尿病合并單側(cè)耳聾患者患側(cè)以及健側(cè)聽(tīng)區(qū)皮層細(xì)胞代謝損傷情況進(jìn)行了自身對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病合并單側(cè)耳聾患者患側(cè)耳所對(duì)應(yīng)的聽(tīng)皮層區(qū)NAA/Cho與正常對(duì)照組對(duì)應(yīng)區(qū)域比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;再對(duì)其健側(cè)所對(duì)應(yīng)的聽(tīng)皮層區(qū)NAA/Cho與正常對(duì)照組對(duì)應(yīng)區(qū)域比較，存在同樣變化趨勢(shì);最后通過(guò)患側(cè)與健側(cè)聽(tīng)皮層區(qū)神經(jīng)細(xì)胞自身對(duì)比分析，結(jié)果顯示患側(cè)NAA/Cho下降更加明顯。提示糖尿病合并單側(cè)耳聾患者健側(cè)已經(jīng)出現(xiàn)了早期神經(jīng)細(xì)胞代謝障礙的征象。

為客觀定量評(píng)價(jià)NAA/Cho是否能客觀反映糖尿病患者聽(tīng)區(qū)早期代謝障礙的變化，我們對(duì)NAA/Cho進(jìn)一步進(jìn)行了ROC曲線分析。ROC用于診斷準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)具有很多優(yōu)點(diǎn)，被公認(rèn)為衡量診斷信息和診斷決策質(zhì)量的最佳方法［13～15］。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)單純糖尿病組與糖尿病合并耳聾組的各組神經(jīng)代謝產(chǎn)物比值進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAA/Cho低于1.65時(shí)可以用作以后臨床界定糖尿病患者患神經(jīng)性耳聾的臨界值(ROC曲線下面積為76%)，為以后的糖尿病患者人群進(jìn)行感音神經(jīng)性聾的預(yù)警以及早期干預(yù)提供了有價(jià)值的臨床參考依據(jù)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)單純2型糖尿病患者顳橫回神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)出現(xiàn)了早期聽(tīng)皮層神經(jīng)細(xì)胞代謝功能減退征象，NAA/Cho較能客觀地反映這一變化情況，有可能作為判定該人群感音神經(jīng)性聾發(fā)生的早期聽(tīng)皮層代謝預(yù)警指標(biāo)，本課題組在后續(xù)的研究中還將進(jìn)一步探討耳聲發(fā)射、耳蝸電圖、聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位等不同定位檢測(cè)手段與1H-MRS技術(shù)檢測(cè)聽(tīng)皮層代謝產(chǎn)物變化的相關(guān)性，以進(jìn)一步明確NAA/Cho等相關(guān)神經(jīng)代謝產(chǎn)物變化作為糖尿病患者合并感音神經(jīng)性耳聾早期預(yù)警指標(biāo)的可能性。

［1］Gibrin PC，Melo JJ，Marchiori LL.Prevalence of tinnitus complaints and probable association with hearing loss，diabetes mellitus and hypertension in elderly［J］.Codas，2013，25(2):176-180.

［2］Lerman-Garber I，Cuevas-Ramos D，Valdés S，et al.Sensorineural hearing loss-a common finding in early-onset type 2 diabetes mellitus［J］.Endocr Pract，2012，18(4):549-557.

［3］Kyt?vuori L，Sepp?nen A，Martikainen MH，et al.WFS1 variants in Finnish patients with diabetes mellitus，sensorineural hearing impairment or optic atrophy，and in suicide victims［J］.J Hum Genet，2013，58(8):495-500.

［4］Howells FM，Uhlmann A，Temmingh H，et al.(1)H-magnetic resonance spectroscopy((1)H-MRS)in methamphetamine dependence and methamphetamine induced psychosis［J］.Schizophr Res，2014，153(1-3):122-128.

［5］Sato T，Muroya K，Hanakawa J，et al.Neonatal case of classic maple syrup urine disease:usefulness of(1)H-MRS in early diagnosis［J］.Pediatr Int，2014，56(1):112-115.

［6］Gigante AD，Lafer B，Yatham LN.(1)H-MRS of hippocampus in patients after first manic episode［J］.World J Biol Psychiatry，2014，15(2):145-154.

［7］Wu W，Zhang P，Wang X，et al.Usefulness of(1)H-MRS in differentiating bilirubin encephalopathy from severe hyperbilirubinemia in neonates［J］.J Magn Reson Imaging，2013，38(3):634-640.

［8］陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)［M］.7版，北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:770.

［9］Akinpelu OV，Mujica-Mota M，Daniel SJ.Is type 2 diabetes mellitus associated with alterations in hearing?A systematic review and meta-analysis［J］.Laryngoscope，2014，124(3):767-776.

［10］Malucelli DA，Malucelli FJ，F(xiàn)onseca VR，et al.Hearing loss prevalence in patients with diabetes mellitus type 1［J］.Braz J Otorhinolaryngol，2012，78(3):105-115.

［11］Ryu OH，Choi MG，Park CH，et al.Hyperglycemia as a potential prognostic factor of idiopathic sudden sensorineural hearing loss［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2014，150(5):853-858.

［12］陳賢明，梁永輝，陳自謙，等.突發(fā)性聾患者急性期聽(tīng)皮層代謝1HMRS 研究［J］.聽(tīng)力學(xué)及言語(yǔ)疾病雜志，2011，19(6):525-528.

［13］Hong O，Buss J，Thomas E.Type 2 diabetes and hearing loss［J］.Dis Mon，2013，59(4):139-146.

［14］Al Mutair AN，Brusgaard K，Bin-Abbas B，et al.Heterogeneity in phenotype of usher-congenital hyperinsulinism syndrome:hearing loss，retinitis pigmentosa，and hyperinsulinemic hypoglycemia ranging from severe to mild with conversion to diabetes［J］.Diabetes Care，2013，36(3):557-561.

［15］Misra V，Agarwal CG，Bhatia N，et al.Sensorineural deafness in patients of type 2 diabetes mellitus in uttar pradesh:a pilot study［J］.Indian J Otolaryngol Head Neck Surg，2013，65(Suppl 3):532-536.