黃冠又，曹楚南，甘鴻川(貴陽市第二人民醫(yī)院，貴陽550081)

·綜述·

中分化松果體實質(zhì)腫瘤診斷及治療研究進展

黃冠又，曹楚南，甘鴻川(貴陽市第二人民醫(yī)院，貴陽550081)

摘要：中分化松果體實質(zhì)腫瘤是一種較少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，關(guān)于其生物學(xué)特性尚不十分清楚，治療仍存在較大爭議。手術(shù)全切腫瘤仍是治療中分化松果體實質(zhì)腫瘤的理想方法，但因其惡性程度及術(shù)后復(fù)發(fā)率高，患者預(yù)后通常較差。近年來隨著神經(jīng)影像學(xué)、腫瘤病理學(xué)及顯微外科手術(shù)的發(fā)展，中分化松果體實質(zhì)腫瘤的診斷和治療取得較大進步。本文就該腫瘤的臨床表現(xiàn)、病理診斷和治療等作一綜述。

關(guān)鍵詞：中分化松果體實質(zhì)腫瘤；臨床特點；病理學(xué)；鑒別診斷

松果體實質(zhì)腫瘤是松果體細(xì)胞來源的實質(zhì)性細(xì)胞腫瘤，約占松果體區(qū)腫瘤的14%～27%[1]。根據(jù)2007年第四版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類[2]，可將松果體實質(zhì)腫瘤分為四類：WHOⅠ級的松果體細(xì)胞瘤(PC)、WHOⅡ/Ⅲ級的中分化松果體實質(zhì)腫瘤(PPTID)、WHOⅡ/Ⅲ級的松果體區(qū)乳頭狀腫瘤(PTPR)及WHOⅣ級的松果體母細(xì)胞瘤(PB)。PPTID是一種少見的松果體實質(zhì)腫瘤，具體發(fā)病原因不清，診斷較為困難，治療方法也有較大爭議?，F(xiàn)就該病的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點、組織病理學(xué)特點、鑒別診斷及治療等研究進展進行綜述。

1臨床表現(xiàn)

PPTID在任何年齡均可發(fā)病，無明顯性別差異，生長速度和生物學(xué)行為不一，成人是發(fā)病高峰期，高發(fā)年齡為38歲左右。瘤體多呈膨脹性生長，邊界不清，因占位效應(yīng)引起顱內(nèi)壓增高，患者表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、視力減退、視物重影、記憶力下降等癥狀，部分患者還可出現(xiàn)上視不能、步態(tài)不穩(wěn)、共濟失調(diào)及腦干功能障礙等。當(dāng)腫瘤壓迫周圍中腦導(dǎo)水管，導(dǎo)致腦室受壓后可引起不同程度的梗阻性腦積水[3]。PPTID可合并松果體卒中，表現(xiàn)為顱高壓三聯(lián)征以及上丘腦綜合征(即Parinaud綜合征)。

2影像學(xué)表現(xiàn)

PPTID的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性。腫瘤大多邊界不清，呈分葉狀，可廣泛侵及鄰近組織結(jié)構(gòu)。CT檢查顯示腫瘤可為等密度或高密度，部分腫瘤可能存在鈣化[4,5]。當(dāng)腫瘤較大、侵犯中腦頂蓋或擠壓導(dǎo)水管時易出現(xiàn)梗阻性腦積水。部分腫瘤可伴有囊變、出血或壞死[5]。磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)顯示腫瘤信號不均勻，呈高低混雜信號，其平均最小表觀彌散系數(shù)(ADC)值介于PC與PB之間，可為鑒別松果體實質(zhì)腫瘤提供診斷依據(jù)[6]。PPTID內(nèi)血管流空現(xiàn)象較常見，可能是被腫瘤包繞的鄰近血管或腫瘤自身的滋養(yǎng)血管[7]。對于腫瘤惡性度稍高的PPTID，磁共振波譜(MRS)可表現(xiàn)為膽堿(Cho)峰值增高，而N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰值降低[5]。

3組織病理學(xué)和遺傳學(xué)

PPTID的組織病理學(xué)顯示細(xì)胞分布呈彌漫性片狀或分葉狀排列，腫瘤細(xì)胞密度大小不一，密度中等或相對稀疏，核染色質(zhì)加深，核分裂活性呈中低水平，核形不規(guī)則，鏡下腫瘤組織可表現(xiàn)為PC和PB的特征，當(dāng)表現(xiàn)為PC特征時可見特征性的松果體細(xì)胞瘤菊形團，核分裂不多，無腫瘤性壞死，當(dāng)病理表現(xiàn)為PB時，可見彌漫性、巢片狀分布，可見Hormer-Wright菊形團、Flexner-Wintersteiner菊型團，此時核分裂象較多，可見腫瘤性壞死[8]。免疫組織化學(xué)染色可顯示突觸素(SYN)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)和神經(jīng)絲蛋白陽性[9]，有時嗜鉻素A或視網(wǎng)膜S抗原等可呈陽性[10]。腫瘤的細(xì)胞擴增指數(shù)KI67 LI可用于不同病理級別松果體區(qū)實質(zhì)腫瘤的分級，PPTID擴增指數(shù)介于PB與PC之間。PPTID依據(jù)有絲分裂及NF蛋白表達情況可分為WHOⅡ級和Ⅲ級，當(dāng)有絲分裂數(shù)低于6個，NF蛋白呈低表達，細(xì)胞核大小不均且核仁清楚時，WHO分級為Ⅱ級，提示預(yù)后較好；當(dāng)有絲分裂數(shù)大于6個、存在細(xì)胞壞死時，WHO分級為Ⅲ級，患者預(yù)后較差[11]。

關(guān)于PPTID分子遺傳學(xué)研究較少，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PPTID中出現(xiàn)染色體12q、4q、5p和5q擴增以及染色體22、9q和16q缺失，而在PC中未檢測出這些染色體的基因擴增或缺失[12]。另有學(xué)者經(jīng)RT-PCR分析，發(fā)現(xiàn)PPTID與PB均可出現(xiàn)PRAME、CD24、POU4F2及HOXD1基因的高表達，而在PC中以上基因均呈低表達，認(rèn)為這四種基因可作為PPTID病理分級的候選基因[13]。

4鑒別診斷

PPTID應(yīng)與松果體區(qū)其他腫瘤相鑒別，如生殖細(xì)胞瘤、PC、PB及PTPR等。①生殖細(xì)胞瘤：是松果體區(qū)最常見的腫瘤，一般多好發(fā)于男性兒童，CT平掃一般表現(xiàn)為均勻的等或稍高密度影，鈣化斑常被腫瘤包埋，MRI顯示T1WI上腫瘤呈等低信號，T2WI上呈等高信號，邊界一般清楚，呈圓形或分葉狀，顯著強化[14]。當(dāng)影像學(xué)不能鑒別這兩種疾病時，血液和腦脊液腫瘤標(biāo)記物陽性對于生殖細(xì)胞瘤有較好的診斷價值，同時行診斷性放療或立體定向活檢可明確腫瘤性質(zhì)。②PC：由分化好的成熟松果體細(xì)胞構(gòu)成，WHO分類上PC在組織學(xué)上相當(dāng)于WHOⅠ級，腫瘤生長緩慢，無異型性，可見松果體菊形團，較少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對較好[8]。CT平掃呈等或稍高密度，可見點狀鈣化。MRI掃描T1WI、T2WI一般呈等信號或T2WI高信號，增強掃描腫瘤明顯均勻強化[14]。在組織病理學(xué)表現(xiàn)上，腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，核仁不明顯，腫瘤細(xì)胞擴增指數(shù)稍低，一般低于7%，核分裂象少見，無腫瘤性壞死[10]。③PB：多發(fā)生于兒童，是一種高度惡化、原始胚胎性松果體實質(zhì)腫瘤，組織學(xué)分級為WHOⅣ級。CT掃描往往呈大的分葉狀，邊界不清，密度均勻，增強后可強化，鈣化少見；MRI掃描T1WI上呈低或等信號，T2WI呈不均勻稍高信號，增強后明顯不均勻強化，與PPTID類似，部分腫瘤可見壞死、囊變、出血等表現(xiàn)[7]。PB組織學(xué)上腫瘤細(xì)胞核分裂象多見，細(xì)胞排列密集，類似于髓母細(xì)胞瘤結(jié)構(gòu)，核深染不見核仁，可見大片壞死，KI-67擴增指數(shù)在8%以上[10]。④ PTPR：以成人多見，以頭痛為最常見癥狀，是一種發(fā)生于松果體區(qū)罕見的神經(jīng)上皮腫瘤，影像學(xué)上部分可有囊變，有明顯強化[8]。PTPR的病理特點是乳頭狀結(jié)構(gòu)的形成，組織學(xué)上可形成實性巢狀排列，核分裂象在0～10/HPF，可有壞死出現(xiàn)。免疫組化染色一般有角蛋白及人微管相關(guān)蛋白2(MAP-2)陽性[15]。

5治療方法

PPTID的手術(shù)治療方法主要有手術(shù)切除、放療及化療，其中手術(shù)切除腫瘤是較為理想的方法[9]。PPTID因其位于松果體區(qū)，位置深在，周圍毗鄰重要結(jié)構(gòu)，如丘腦、中腦、腦室壁等，手術(shù)難度風(fēng)險較大，有時為了保留患者的神經(jīng)功能及生存質(zhì)量，腫瘤不能做到全切，術(shù)后輔以放、化療，可獲得較好預(yù)后[16]。松果體區(qū)腫瘤常用手術(shù)入路包括：幕下小腦上入路、枕部經(jīng)小腦幕入路(Poppen)、經(jīng)胼胝體后方入路、幕上下聯(lián)合入路、經(jīng)側(cè)腦室三角部入路等[17]。于洮等[4]傾向于Poppen入路切除松果體實質(zhì)腫瘤，認(rèn)為Poppen入路能充分利用自然間隙，對腦組織損傷較輕，可減少對周圍結(jié)構(gòu)的損傷，患者術(shù)后恢復(fù)快，提出術(shù)中的精細(xì)操作及重要結(jié)構(gòu)的保護尤其重要，可避免術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。PPTID常伴有梗阻性腦積水，神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)不僅可有效緩解腦積水產(chǎn)生的顱內(nèi)高壓，也可獲得腫瘤的組織學(xué)診斷，目前也成為治療松果體區(qū)腫瘤的方法[18]。放療對于中高度惡性松果體實質(zhì)腫瘤的療效較好，Lee等[19]報道惡性松果體實質(zhì)腫瘤放療后預(yù)后明顯好于未放療者。對于PC和部分PPTID患者，全腦脊髓放療聯(lián)合化療可一定程度延緩腫瘤細(xì)胞播散轉(zhuǎn)移并延長患者的生存期。關(guān)于PPTID的化療治療相關(guān)報道較少，有報道1例PPTID患者腫瘤壓迫中腦和丘腦，大部分切除腫瘤后，術(shù)后行分割放療，4個月后復(fù)查示殘余腫瘤長入下丘腦和三腦室，經(jīng)甲基芐肼+洛莫司汀+長春新堿(PCV)的化療方案治療，共6個療程，最后復(fù)查MRI見殘余腫瘤完全消失[20]。松果體實質(zhì)腫瘤的化療方案較多，但其治療效果并未有充分的數(shù)據(jù)統(tǒng)計。近年來有學(xué)者對PPTID進行表皮生長因子受體Ⅲ型突變體(EGFRvⅢ)檢測，未發(fā)現(xiàn)有EGF受體基因擴增表達，認(rèn)為EGFRvⅢ有可能成為今后松果體實質(zhì)腫瘤基因治療的靶點[21]。

6預(yù)后

研究表明WHOⅢ級的PPTID的惡性生物學(xué)行為明顯高于WHOⅡ級，Ⅱ級和Ⅲ級PPTID的5年生存率分別為74%和39%，而復(fù)發(fā)率則分別為26%和56%，直徑超過2.5 cm的高級別腫瘤預(yù)后較差，說明PPTID仍有較高的復(fù)發(fā)率。

綜上所述，PPTID的診斷較困難，臨床表現(xiàn)主要以三腦室后結(jié)構(gòu)受壓及梗阻性腦積水癥狀多見，表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓癥狀。影像學(xué)上也缺乏特異性，與PB很難鑒別，雖不能明確診斷，但對于鑒別良性、惡性腫瘤仍有很大意義。PPTID的明確診斷主要依靠組織病理學(xué)檢查。

參考文獻：

[1] Senft C, Raabe A, Hattingen E, et al. Pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation: diagnostic pitfalls and discussion of treatment options of a rare tumor entity[J]. Neurosurg Rev, 2008,31(2):231-236.

[2] Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system[J]. Acta Neuropathol, 2007,114(2):97-109.

[3] 黃冠又,張巖,湯劼,等.中分化松果體實質(zhì)腫瘤(附6例報告) [J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2013,40(4):317-320.

[4] 于洮,王光華,任曉輝,等.松果體實質(zhì)腫瘤的診斷與治療[J].中華神經(jīng)外科雜志,2012,28(5):504-508.

[5] Komakula S, Warmuth-Metz M, Hildenbrand P, et al. Pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation: imaging spectrum of an unusual tumor in 11 cases[J]. Neuroradiology, 2011,53(8):577-584.

[6] 朱莉,梁宗輝,湯偉軍,等.表觀彌散系數(shù)對松果體實質(zhì)腫瘤分級作用的初步研究[J].中國醫(yī)學(xué)計算機成像雜志,2011,17(2):109-112.

[7] 袁菁,高培毅.松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤的CT和MRI診斷[J].中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志,2009,20(9):657-660.

[8] 徐鋮,張新華,何燕,等.中分化松果體實質(zhì)腫瘤3例報道[J].腫瘤學(xué)雜志,2012,18(3):232-234.

[9] 張明山,張宏偉,張俊平,等.中分化松果體細(xì)胞瘤[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,32(5):692-696.

[10] Sato K, Kubota T. Pathology of pineal of parenchymal tumors[J]. Prog Neurol Surg, 2009,23:12-25.

[11] Fevre-Montange M, Vasiljevic A, Frappaz D, et al. Utility of Ki67 immunostaining in the grading of pineal parenchymal tumours: a multicentre study[J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2012,38(1): 87-94.

[12] O′Neill S, Ekstrom L, Astowska M, et al. Comparative genomic hybridization in pineal parenchymal tumors[J]. Genes Chromosomes Cancer, 2001,30(1):99-104.

[13] Fèvre-Montange M, Champier J, Szathmari A, et al. Microarray analysis reveals differential gene expression patterns in tumors of the pineal region[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2006,65(7):675-684.

[14] 段秀杰,李玉華.兒童松果體區(qū)腫瘤的影像診斷[J].放射學(xué)實踐,2010,25(12):1303-1307.

[15] 劉兵,楊學(xué)軍,申長虹.松果體區(qū)乳頭狀腫瘤一例報道并文獻復(fù)習(xí)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2009,8(1):84-86.

[16] 黃冠又,張巖,郝淑煜,等.中分化松果體實質(zhì)腫瘤1例[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2013,23(1):116-117.

[17] 邱炳輝,漆松濤,方陸雄,等.松果體區(qū)腫瘤診治策略[J].中華神經(jīng)外科雜志,2011,27(1):7-10.

[18] Oppido PA, Fiorindi A, Benvenuti L, et al. Neuroendoscopic biopsy of ventricular tumors: a multicentric experience[J]. Neurosurg Focus, 2011,30(4):2.

[19] Lee JY, Wakabayashi T, Yoshida J. Management and survival of pineoblastoma: a analysis of 34 adults from the brain tumor register of Japan[J]. Neuro Med Chir(Tokyo), 2005,45(3):132-141.

[20] Yi JW, Kim HJ, Choi YJ, et al. Successful treatment by chemotherapy of pineal parenchymal tumor with intermediate differentiation: a case report[J]. Cancer Res Treat, 2013,45(3):244-249.

[21] Li G, Mitra S, Karamchandani J, et al. Pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation: Clinicopathological report and analysis of epidermal growth factor receptor variant Ⅲ expression[J]. Neurosurgery, 2010,66(5):963-968.

(收稿日期：2014-11-29)

通信作者：甘鴻川

中圖分類號：R736.5

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)10-0095-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.10.037