陳楚楚 胡致平 戴鐵穎

（浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院·杭州 310000）

硼替佐米是首個應用于臨床的蛋白酶體抑制，近年來用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，目前已作為多發(fā)性骨髓瘤患者誘導緩解治療的Ⅰ類推薦用藥使用[1]。并且，多項臨床試驗顯示其對多發(fā)性骨髓瘤的治療具有良好的療效[2]。但是，周圍神經(jīng)病變是該藥的常見副作用，發(fā)病率約56%[3]，不僅影響了其在臨床中的應用，同時也極大地影響了患者的生活質(zhì)量。中藥馬錢子具有通絡止痛、散結消腫的功效[4]。張錫純盛贊其功效說“其開通經(jīng)絡，透達關節(jié)之力，實遠勝于它藥也”[5]。周郁鴻等人研究發(fā)現(xiàn)將馬錢子聯(lián)合自體外周干細胞移植治療難治性重癥肌無力取得良好遠期療效[6]。此外，馬錢子的鎮(zhèn)痛效應良好，肖魯偉教授證實中藥主要成分馬錢子堿腹腔給藥大鼠在福爾馬林致痛實驗和熱板法中有明顯鎮(zhèn)痛作用[7]。有學者用馬錢通痹膠囊治療坐骨神經(jīng)痛，總有效率可達93%[8]。故筆者收集用馬錢子膠囊治療周圍神經(jīng)病變的臨床病例14例，現(xiàn)將結果報道如下。

1 一般資料

2014年04月—2015年10月本院的多發(fā)性骨髓瘤患者14例，診斷均符合《血液病診斷及療效標準》的診斷標準[9]，接受過含有萬珂藥物的化療方案，萬珂給藥方式包括靜脈和皮下方式，化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀及體征，經(jīng)彌可保、TTFD、氨磷汀等藥物治療后，判定無效的患者。共14例，男8例，女6例，年齡54～68歲，平均年齡61歲，其中IgG11例，IgM2例，IgA2例，輕連Kappa1例。

2 研究方法

2.1 藥物名稱

馬錢子膠囊(由浙江省中醫(yī)院中藥制劑室加工生產(chǎn))，規(guī)格：0.2g/顆。

2.2 給藥方案

患者原接受彌可保、TTFD、氨磷汀等藥物治療，經(jīng)判定無效后；停用，給予馬錢子膠囊口服治療，劑量為0.2g三次/日，無顯著不良反應，一周后加量至0.4g三次/日，30天為一療程，2療程后，一周內(nèi)評價相關療效。

2.3 療效標準

患者癥狀體征好轉(zhuǎn)或神經(jīng)毒性患者自評（見表1）改善，且滿足以下其中一項：(1)中醫(yī)癥候積分（見表2）減少≥30%；（2）NCI-CTCAE神經(jīng)痛分級下降一個等級或以上：1級：輕微的疼痛，但不影響正常功能；2級：中等程度的疼痛；疼痛或鎮(zhèn)痛藥影響正常功能，但不影響日常的生活；3級：嚴重的疼痛，疼痛或鎮(zhèn)痛藥影響日常的生活；4級：致殘；（3）神經(jīng)傳導速度增加，判定為中藥治療有效，并計算有效率。若無癥狀體征或肌電圖表現(xiàn)改善，即判定為無效。

表1 神經(jīng)毒性評估工具（患者自評）

表2 PN中醫(yī)癥候積分量表

2.4 統(tǒng)計學方法

本臨床試驗為前瞻性研究，采用自身前后對照試驗，臨床觀測結果應用SPSS 17.0處理，病變評分等定量資料采用配對t檢驗。

3 結果

3.1 患者神經(jīng)毒性自評、醫(yī)癥候積分、神經(jīng)痛分級的變化見表3。

表3 治療前后神經(jīng)毒性評估、中醫(yī)癥候積分、神經(jīng)痛分級比較(n=14，±s，分)

表3 治療前后神經(jīng)毒性評估、中醫(yī)癥候積分、神經(jīng)痛分級比較(n=14，±s，分)

神經(jīng)毒性評分 中醫(yī)癥候積分 神經(jīng)痛等級治療前 18.79±2.02 20.00±1.02 2.71±0.24治療后 10.86±1.45 16.86±0.96 1.71±0.22

治療前比較△P＜0.05。

3.2 患者感覺神經(jīng)傳導速度的變化見表4。

表4 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導速度的變化(m/s，n=14，x±s)

治療前比較△P ＜ 0. 05。

3.3 中藥治療有效率為92.9%，見表5。

表5 中藥治療有效率

4 討論

中醫(yī)古籍中未見硼替佐米所致周圍神經(jīng)病變的記載。然根據(jù)BIPN的癥狀體征，大多數(shù)學者將其歸屬于中醫(yī)“痹證”、“血痹”、“不仁”、“麻木”等范疇。其論述最早見于《素問·痹論》：“風寒濕三氣雜至合而為痹也”?！夺t(yī)學原理》中也有提及“有氣虛不能導血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以至筋隧澀而作麻木者”。痹證的病機根本為邪氣痹阻經(jīng)脈。正氣偏虛，腠理不密，衛(wèi)外不固是引起痹證的內(nèi)在原因；風寒濕熱毒等外邪侵襲是發(fā)病的外在條件。

中藥馬錢子為馬錢科植物馬錢子的干燥成熟種子，性苦寒，有大毒，歸肝脾經(jīng)，具有通絡止痛、散結消腫的功效[4]。現(xiàn)代藥理研究表明其主要有效成分為生物堿類，含量約為生藥的1.5%～5%，主要是番木鱉堿，其次為馬錢子堿及少量番木鱉次堿等。實驗研究表明士的寧可提高延髓呼吸中樞、血管運動中樞的興奮性，提高大腦皮質(zhì)感覺中樞的敏感性，促使處于抑制狀態(tài)的病人蘇醒；并能選擇性地提高脊髓興奮功能，使脊髓反射的應激性提高，反射時間縮短，神經(jīng)沖動容易傳導，骨骼肌的緊張度增加，從而使肌無力狀態(tài)得到改善[10]。

本研究通過自身前后對照，觀察治療前后患者的變化，結果顯示通過馬錢子膠囊的治療可以降低神經(jīng)毒性評分、中醫(yī)癥候積分、神經(jīng)痛等級，增加神經(jīng)傳導速度，有效率達92.9%。由此提示采用馬錢子膠囊治療萬珂引起多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變，能提高患者感覺及運動神經(jīng)的傳導速度，是一種行之有效的方法。

有研究顯示硼替佐米能在背根神經(jīng)節(jié)細胞質(zhì)中累積，從而引起線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷，導致衛(wèi)星細胞內(nèi)空泡形成，營養(yǎng)支持受損，從而繼發(fā)神經(jīng)功能障礙，還能在路短時間大量阻斷信號通路，引起蛋白酶異常活化，導致交感神經(jīng)與疼痛纖維的異常連接[11]。有關于馬錢子能否修復線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、改善信號通路，還有待于進一步研究。

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