民航總醫(yī)院（100123）岳永陽

脂質(zhì)體(liposome)是一類將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。它所用的材料磷脂和膽固醇是生物細胞膜的主要成分，是機體內(nèi)源性物質(zhì)，具有良好的生物相容性和可降解性，無毒無免疫原性；脂質(zhì)體的組成結(jié)構(gòu)和生物細胞相似，易與細胞發(fā)生吸附、融合、脂交換、內(nèi)吞而被細胞攝取；與此同時，它具有一定的彈性和變形性，比相同粒徑的其他類型的納米粒容易進入病灶組織[1]。脂質(zhì)體具有的雙層膜結(jié)構(gòu)，它既可以攜帶水溶性藥物（如氨基酸，多肽，蛋白質(zhì)等），將藥物包封在微水相內(nèi)，也可以攜帶脂溶性物質(zhì)，將藥物增溶在雙層膜之間?；谝陨现T多優(yōu)勢，脂質(zhì)體在載藥系統(tǒng)研究領(lǐng)域中備受關(guān)注。在20世紀(jì)70 年代，Bangham和Ryman就已經(jīng)提出將其作為抗癌藥物載體[2]。脂質(zhì)體作為藥物載體的相關(guān)技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)基本成熟，美國FDA至今已經(jīng)批準(zhǔn)了兩性霉素B脂質(zhì)體、阿霉素脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體等多個脂質(zhì)體制劑上市；在我國靜脈注射用紫杉醇脂質(zhì)體已在2000年被批準(zhǔn)上市，此外還有多個脂質(zhì)體制劑的開發(fā)已進入臨床試驗階段[3]。由于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性，較之西藥，中藥脂質(zhì)體的研究要困難得多。目前，中藥脂質(zhì)體的研究和應(yīng)用還處于初級階段。本文就收集近年來有關(guān)中藥脂質(zhì)體制劑的研究作一簡要介紹。

1 新型脂質(zhì)體的研究近況

早期的脂質(zhì)體是普通脂質(zhì)體，是以磷脂、膽固醇為膜材料，由傳統(tǒng)方法(如注入法、薄膜分散法、冷凍干燥法、逆相蒸發(fā)法、水化法) 制備而成[4]。近年來，為滿足更多的制劑需求，藥學(xué)工作者對脂質(zhì)體的組成及表面修飾進行了大量的研究，制備了如pH 敏感脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、長循環(huán)脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體、磁靶向脂質(zhì)體和受體脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體。

1.1 長循環(huán)脂質(zhì)體(l o n g-c i r c u l a t i n g liposomes) 用聚乙二醇衍生物修飾脂質(zhì)體，可以增加脂質(zhì)體的親水性，減少載藥脂質(zhì)體脂膜與血漿蛋白的作用。這種載體可避免單核-巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬，延長在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時間，所以又被稱為隱形脂質(zhì)體[5]。

1.2 磁性長循環(huán)脂質(zhì)體(Magnetic longcirculating liposomes) 將這種具有理化和主動雙重靶向性的新型脂質(zhì)體作為載體，可以增強藥物在血漿中的穩(wěn)定性，有助于藥物向腫瘤組織靶向性聚集。同時磁性長循環(huán)脂質(zhì)體可降低藥物對心、肺、腎等器官的毒性[6]。

1.3 免疫脂質(zhì)體(immune liposomes) 在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，能對靶細胞具有分子水平的識別能力，從而提高脂質(zhì)體的專一靶向性[7]。

1.4 熱敏脂質(zhì)體(thermosensitive liposomes) 又稱溫度敏感性脂質(zhì)體，是一種能在溫?zé)釛l件下釋放藥物的脂質(zhì)體。與普通脂質(zhì)體相比，熱敏脂質(zhì)體具有更強的組織靶向性和控釋特性。在高于脂質(zhì)體相變溫度的加熱溫度下，熱敏脂質(zhì)體攜帶的藥物迅速釋放于加熱部位而產(chǎn)生熱靶向作用[8]。

1.5 pH敏感脂質(zhì)體(pH sensitive liposomes) pH敏感脂質(zhì)體是根據(jù)腫瘤間質(zhì)液的pH比周圍正常組織顯著低的特點設(shè)計而成。這種脂質(zhì)體在低pH的環(huán)境下可釋放藥物，通常采用對pH敏感的類脂(如DPPC、十七烷酸磷脂)作為類脂質(zhì)膜[9]。

1.6 光敏脂質(zhì)體（photoallergic liposomes） 光敏脂質(zhì)體是將含光敏物質(zhì)(如β胡蘿卜素，全反視黃醇)的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，當(dāng)在一定波長的光照射下，脂質(zhì)體膜與囊泡物質(zhì)間或脂質(zhì)體之間發(fā)生融合作用而釋放藥物于照射部位，達到藥物的靶向釋放[10]。

1.7 柔性脂質(zhì)體（flexible liposomes）柔性脂質(zhì)體包括傳遞體(transfersomes)和醇質(zhì)體(ethosomes)。傳統(tǒng)脂質(zhì)體大多僅能滯留在皮膚表層，較難進入血液循環(huán)，而柔性脂質(zhì)體可顯著提高局部藥物濃度，并可將藥物穿透至皮膚深層，甚至進入血液循環(huán)，從而達到增強療效的作用[11]。傳遞體促進藥物經(jīng)皮通透的機制是角質(zhì)層水合梯度與傳遞體變形作用。醇質(zhì)體的促透機制和乙醇以及囊泡結(jié)構(gòu)有關(guān)，乙醇一方面改變角質(zhì)層脂質(zhì)分子的緊密排列，增加了脂質(zhì)流動性，另一方面增強了醇質(zhì)體膜的柔性和流動性，更易于變形，通過比其粒徑小的間隙到達皮膚深層。另外，醇質(zhì)體可與角質(zhì)層脂質(zhì)甚至細胞膜發(fā)生融合而釋放藥物，從而增強透過性[12]。

1.8 多囊脂質(zhì)體（multvesicular liposomes） 它以較大的內(nèi)水相體積可以容納多量藥物，尤其適合水溶性中藥成分，在其內(nèi)部各自獨立的囊泡中形成藥物的儲庫，在給藥部位不斷釋放出包封的藥物。多囊脂質(zhì)體多采取肌肉注射、皮下注射或敏感部位注射給藥，與脂質(zhì)體凝膠制劑相結(jié)合還可能發(fā)展出適合于粘膜或者腔道給藥的更長效的制劑[13]。此外，還可以發(fā)展多囊脂質(zhì)體的原位凝膠制劑，由于凝膠網(wǎng)絡(luò)骨架結(jié)構(gòu)的支撐，有效地解決了藥物滲漏、脂質(zhì)體聚集和破裂等問題。而且凝膠基質(zhì)可以限制脂質(zhì)體的運動，保護脂質(zhì)體免受外界環(huán)境的影響，限制脂質(zhì)體中藥物的擴散，從而實現(xiàn)對藥物的緩釋和控釋[14]。

2 中藥脂質(zhì)體給藥體系的研究

2.1 口服給藥 丹酚酸類成分水溶性強，口服胃腸吸收差，靜脈注射給藥后也會很快被代謝消除。采用逆向蒸發(fā)法將其制成丹酚酸類脂質(zhì)體后，延長了丹參酚酸類成分在體內(nèi)的滯留時間，提高了血藥濃度，起到了延長療效的作用[15]。小檗堿口服不易吸收，而靜脈給藥又可引起血管擴張，血壓下降等不良反應(yīng)。大豆磷脂作為生產(chǎn)脂質(zhì)體的重要原料，有較強的親脂性，可以改善藥物在胃腸道的吸收。在此基礎(chǔ)上，劉衍興等人[16]將小檗堿與大豆磷脂復(fù)合制成小檗堿脂質(zhì)體，并比較了小檗堿及其脂質(zhì)體的降血糖作用，結(jié)果表明脂質(zhì)體有效地提高了天然活性成分的體內(nèi)吸收，顯著地改善了其生物有效性，增強了藥理作用。

2.2 皮膚給藥 脂質(zhì)體具有與人體皮膚非常相似的特性，用于透皮能提高藥物滲透進入皮膚，遠優(yōu)于其它基質(zhì)，且無毒副作用。馮淑華等[17]用正交設(shè)計優(yōu)選白鮮皮脂質(zhì)體的處方及制備工藝，并用掃描電鏡觀測其外觀、大小及分布，用微型凝膠柱以白鮮堿為指標(biāo)，以紫外分光光度法測定其包封率，所得脂質(zhì)體外觀圓整，分布較均勻，包封率高，將其制備成凝膠劑，為半透明黏稠狀膠體， 穩(wěn)定性良好，動物刺激性試驗表明本品對家兔皮膚無刺激。張路等[18]采用薄膜-超聲分散法制備納米馬錢子堿脂質(zhì)體，與馬錢子堿溶液相比，脂質(zhì)體有更高的離體皮膚透過率和在皮膚組織中低積聚的特點。新的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮給藥要克服皮膚的屏障作用，電致孔被認為是有可能實現(xiàn)大分子透皮傳輸?shù)姆椒ㄖ?。電致孔形成的臨時局部傳輸區(qū)域的直徑可達幾十微米，而磷脂是一種生物性相容性很好的表面活性劑[19]，提示應(yīng)用帶負電荷的磷脂制備載藥脂質(zhì)體，在藥物速釋制劑中具有很廣闊的應(yīng)用空間和巨大潛力。

2.3 靜脈注射 燈盞花素(breviscapine)是菊科植物燈盞細辛中提取的黃酮類有效成分，臨床上用于治療腦血栓等腦部疾病。藥物在小鼠腦部的分布結(jié)果顯示[20]，靜脈注射燈盞花素脂質(zhì)體組與普通注射液組在腦部AUC的比率為(443.4±92.3)%，可見燈盞花素脂質(zhì)體靜脈注射給藥后具有顯著的腦靶向性及增效作用。

2.4 鼻腔給藥 脂質(zhì)體在經(jīng)鼻給藥系統(tǒng)中可延長藥物在鼻腔內(nèi)的置流時間、防止藥物被鼻黏膜降解，加速藥物通過鼻黏膜吸收、持續(xù)緩慢釋藥、減少對鼻黏膜的刺激性和毒性。如尼莫地平凍干脂質(zhì)體、硝苯地平脂質(zhì)體制劑等具有良好的鼻黏膜吸收。通過鼻腔給藥可以治療局部鼻腔疾病，還可以用于一些突發(fā)狀況和救急，例如急痛和心臟病突發(fā)等[21]。開竅中藥具有開竅醒神、啟閉回蘇的作用，是治療腦部疾病的常用藥。開竅藥中常用的麝香、冰片不僅可單獨使用，還能配伍復(fù)方起協(xié)同作用。將現(xiàn)有的治療腦部疾病的單味中藥或復(fù)方改良成經(jīng)鼻給藥脂質(zhì)體制劑，可以改善藥物的生物利用度、避免首過效應(yīng)等。中藥經(jīng)鼻給藥有通竅祛閉、宣暢氣機、益氣固脫的功效，尤其在患者神昏口噤的情況下，更是治療腦部疾病的一種很好的給藥途徑[22]。

2.5 肺部給藥 肺部給藥是蛋白質(zhì)和多肽類良好的非注射給藥途徑。蛋白類及多肽的分子量大，親水性強，難以透過胃腸道黏膜吸收，易被胃酸及胃腸道內(nèi)的各種蛋白酶和肽酶分解，口服生物利用度很低，脂質(zhì)體是目前研究較多的肺內(nèi)給藥系統(tǒng)。肺泡表面的表面活性物質(zhì)是磷脂，主要成分是二棕櫚酰磷脂酰膽堿， 脂質(zhì)體膜材的主要成分也為磷脂，因此脂質(zhì)體與肺泡生物相容性好、給藥后不易引發(fā)毒性反應(yīng)和免疫反應(yīng)；藥物包封于脂質(zhì)體中能降低藥物對肺粘膜纖毛的毒性、降低對肺的刺激和損傷；脂質(zhì)體能降低藥物的消除速率[23]。粉防己堿用于治療矽肺，療效確切，起效快，但需長期給藥，對組織細胞毒性較大。脂質(zhì)體包裹粉防己堿對大鼠肺泡巨噬細胞的毒副作用研究表明，粉防己堿對細胞吞噬功能的影響得到了改善， 使細胞對酵母的吸附率明顯增加，削弱了粉防己堿對細胞內(nèi)環(huán)境滲透壓的干擾，并減弱了其對細胞骨架修飾調(diào)控能力的損傷。脂質(zhì)體在保留抗矽肺療效的同時，明顯降低對組織的細胞毒性作用[24]。

2.6 眼部用藥 脂質(zhì)體由磷脂雙分子層組成，類似于生物膜，易于生物融合，滴入眼部無異物感，同時能提高藥物跨角膜轉(zhuǎn)運效率。鄧赟等[25]采用逆相蒸發(fā)法制備葛根素脂質(zhì)體，形態(tài)圓整，平均粒徑為195.7 nm，藥物包封率為48.3%；葛根素脂質(zhì)體制劑在兔淚液中代謝藥動學(xué)參數(shù)MRT、AUC分別為葛根素滴眼液的3.89倍和3.06倍。葛根素脂質(zhì)體滴眼液，提高了藥物在淚液中的濃度，延長了滯留時間，提高了生物利用度。

中藥脂質(zhì)體的研發(fā)已經(jīng)有了很大進展，但目前仍然存在很多問題。首先，大多數(shù)研究還處于實驗研究階段，投入實際生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的很少；其次，文獻報道了大量的中草藥活性成分脂質(zhì)體的制備方法和藥劑學(xué)評價，有關(guān)體內(nèi)藥代動力學(xué)方面的研究甚少；最后，如何提高中草藥脂質(zhì)體的載藥量、包封率、穩(wěn)定性以及質(zhì)量控制都是今后需要解決的關(guān)鍵問題。