天津市黃河醫(yī)院（300110）蘭海燕

1 作用機制

1.1 艾塞那肽與GLP-1受體結(jié)合，通過葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌，隨著血糖的升高刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而有效控制餐后高血糖。LI[1]等發(fā)現(xiàn)艾塞那肽能夠通過激活鈣離子-鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)刺激腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控胰島β細胞胰島素合成分泌。同時艾塞那肽通過鈣離子-鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶途徑還調(diào)控葡萄糖激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2的基因轉(zhuǎn)錄，從而刺激胰島素分泌。

1.2 艾塞那肽具有調(diào)節(jié)脂肪代謝、促進胰島素分泌、抑制胰島血糖素生成、刺激胰島β細胞的增殖和分化、抑制β細胞凋亡等多項生理作用。艾塞那肽通過多種途徑保護β細胞免受損傷，減少β細胞凋亡。艾塞那肽對切除90%胰腺的大鼠β細胞有保護作用能削弱鏈脲佐菌素對胰島素分泌第一和第二時項的損傷，并通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激基因X-盒結(jié)合蛋白1、激活轉(zhuǎn)錄因子4和C/EBP同源蛋白等表達，減少β細胞凋亡。艾塞那肽對腫瘤壞死因子α(TNF-α)誘導(dǎo)的β細胞有保護作用。艾塞那肽以蛋白激酶A依賴方式抑制氨基末端激酶磷酸化，從而逆轉(zhuǎn)TNF-α抑制的IRS/AKT信號通路，消除TNF-α誘導(dǎo)的凋亡。

1.3 艾塞那肽可延遲胃排空，引起飽脹感并抑制食欲和食欲中樞，從而抑制食物的吸收，減輕體重。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療2型糖尿病 國外報道，一項為期52周的比較艾塞那肽和雙相門冬胰島素療效的研究表明，在患者服用磺酰脲類或雙胍類藥時，兩組均能快速降低血糖濃度，但艾塞那肽能明顯降低餐后血糖。艾塞那肽組的降低率為21.3%(54/253)，而雙相門冬胰島素組的降低率為10.1%(25/248)。另有研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽的另一優(yōu)勢——平穩(wěn)降糖。此研究通過對胰島β細胞功能輕度受損的肥胖2型糖尿病患者血糖譜分析，發(fā)現(xiàn)艾塞那肽與胰島素相比不僅可以降低全天血糖的波動范圍和餐后血糖的波動幅度，而且可以改善日間空腹血糖（FPG）的變異和血糖平均絕對差，維持血糖穩(wěn)定。

2.2 保護心血管 臨床研究顯示，GLP-1受體激動劑艾塞那肽能保護內(nèi)皮細胞功能、促進鈉的排泄、改善缺血損傷的心肌和心功能的恢復(fù)，減少心血管風(fēng)險的危險因素和標(biāo)志物。一項研究旨在評價艾塞那肽降低糖尿病患者潛在心血管事件(cardiovascular event，CVD)風(fēng)險的效果，39275例2型糖尿病患者接受艾塞那肽治療，1日2次；與381218 例2型糖尿病患者接受口服降糖藥治療者比較，可顯著降低患者發(fā)生CVD的風(fēng)險，患者出現(xiàn)卒中、心肌缺血、血脂異常、肥胖、高血壓和其他不良事件的幾率顯著低于對照組(RR=0.81，95%CI為0.68～0.95，P=0.01)，與CVD相關(guān)住院幾率也低于對照組(RR=0.88，95%CI為0.79～0.98，P=0.02)。

研究顯示，艾塞那肽還可以降低體重，腰圍，甘油三脂水平，降低血壓來保護心血管系統(tǒng)。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽在降患者體重的同時可降低12%的甘油三酯（TG）、6%的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、5%的總膽固醇、2%的收縮壓及4%的舒張壓，且增加24%的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

2.3 抑制乳腺癌細胞增長 近期有研究證實乳腺癌MCF-7細胞上存在有選擇性的GLP-1受體。研究結(jié)果說明艾塞那肽對乳腺癌MCF-7細胞具有抑制增殖的作用，同時這一作用與艾塞那肽的作用濃度、時間有關(guān)，10nmol/L艾塞那肽長時間（96h）作用于乳腺癌MCF-7細胞，可抑制細胞增殖，其作用機理還有待進一步研究。

3 不良反應(yīng)

艾塞那肽最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，常見的為惡心、嘔吐以及其他胃腸道癥狀，偶見不良反應(yīng)為急性胰腺炎、過敏反應(yīng)。

GLP-l類似物艾塞那肽作為糖尿病治療的新靶點，具有降糖、減重、修復(fù)β細胞等多種效應(yīng)，在糖尿病治療中有很大前景，可能為2型糖尿病患者(尤其是肥胖的2型糖尿病患者)治療開辟新途徑。其缺點是需通過皮下注射方式給藥，患者依從性相對較差；另一方面，價格比較昂貴，影響其廣泛應(yīng)用。GLP-l類似物艾塞那肽應(yīng)用于臨床的時間有限，藥物的長期有效性和安全性方面還有待進一步證實。相信隨著對GLP-l類似物艾塞那肽深入研究，該類藥物在糖尿病領(lǐng)域?qū)⒂懈鼜V泛的應(yīng)用。