段明君 羅 程 堯德中

抗精神病藥物治療與腦網(wǎng)絡(luò)的改變

段明君 羅 程 堯德中

精神分裂癥;抗精神病藥物;腦網(wǎng)絡(luò)

精神分裂癥是嚴(yán)重影響人類健康的疾病，其臨床表現(xiàn)多變，早期的診斷治療多基于臨床現(xiàn)象。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了幾十年精神藥理學(xué)的方興未艾。精神病受體假說成為指導(dǎo)臨床實(shí)踐和研究的重要舵盤。但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，無論是早期的藥物治療還是新一代的藥物治療，精神分裂癥的治愈率相差無幾，社會(huì)功能恢復(fù)并不明顯。精神病學(xué)家們逐漸意識(shí)到精神疾病的還原論思想不能從根本上解決問題。需要以系統(tǒng)論、復(fù)雜性科學(xué)的方法和原理來認(rèn)識(shí)大腦、認(rèn)識(shí)精神疾?。?］。而腦網(wǎng)絡(luò)研究正是基于復(fù)雜性科學(xué)來研究大腦的重要方向。本文就精神分裂癥患者進(jìn)行藥物治療后的腦網(wǎng)絡(luò)變化做一綜述。

1 腦網(wǎng)絡(luò)基本概念

網(wǎng)絡(luò)由節(jié)點(diǎn)和邊構(gòu)成。大腦神經(jīng)連接網(wǎng)絡(luò)可分為結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)、功能性網(wǎng)絡(luò)、因效性網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)的度量指標(biāo)有特征路徑長(zhǎng)度、聚類系數(shù)、介數(shù)。在腦網(wǎng)絡(luò)研究領(lǐng)域，復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究也稱為基于圖論分析的腦網(wǎng)絡(luò)研究。圖論中，一個(gè)具體的網(wǎng)絡(luò)可抽象為由點(diǎn)集和邊集組成的圖。邊刻畫其連接的兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間存在某種“關(guān)系”。節(jié)點(diǎn)的度定義為與該節(jié)點(diǎn)連接的邊的數(shù)目。特征路徑長(zhǎng)度、聚類系數(shù)、介數(shù)等測(cè)度被用來度量網(wǎng)絡(luò)整體或局部特征。在無向無權(quán)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)間的距離被定義為兩個(gè)節(jié)點(diǎn)間最短路徑上邊的數(shù)量。網(wǎng)絡(luò)特征路徑長(zhǎng)度定義為網(wǎng)絡(luò)中任意兩節(jié)點(diǎn)間距離的平均值，用以刻畫全局連接特征。效率為網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點(diǎn)的距離的調(diào)和平均的倒數(shù)，用來刻畫網(wǎng)絡(luò)連接特征。效率值越大，表示信息或能量等在該網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行交換所需的代價(jià)越小。聚類系數(shù)用于刻畫網(wǎng)絡(luò)局部連接特征。對(duì)于度為k的某節(jié)點(diǎn)，若與之相連的k個(gè)節(jié)點(diǎn)之間實(shí)際連接的邊數(shù)為m，則聚類系數(shù)定義為與之相連的k個(gè)節(jié)點(diǎn)之間實(shí)際連接的邊數(shù)與k個(gè)節(jié)點(diǎn)之間可能連接的邊數(shù)之比(C=2m/［k(k－1)］)。整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)定義為各個(gè)節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)的均值，用以描述網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)之間的連接緊密程度。網(wǎng)絡(luò)各節(jié)點(diǎn)的重要性可用介數(shù)來刻畫，通過一個(gè)節(jié)點(diǎn)(或邊)的最短路徑數(shù)成為該節(jié)點(diǎn)(或邊)的介數(shù)。度或介數(shù)很高的節(jié)點(diǎn)成為中樞點(diǎn)。介數(shù)很高的節(jié)點(diǎn)(或邊)通常對(duì)保持整個(gè)網(wǎng)絡(luò)通訊的有效性很重要。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是指介于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)(小特征路徑長(zhǎng)度、小聚類系數(shù))和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)(大特征路徑長(zhǎng)度、大聚類系數(shù))之間的具有復(fù)雜拓?fù)涮匦缘木W(wǎng)絡(luò)。

復(fù)雜性系統(tǒng)有5項(xiàng)基本原理:整體性原理、動(dòng)態(tài)性原理、時(shí)間與空間項(xiàng)統(tǒng)一性原理、宏觀與微觀相統(tǒng)一的原理、確定性與隨機(jī)性相統(tǒng)一性原理［2］。并且，生物的復(fù)雜性程度較非生物復(fù)雜性要高得多，而且有質(zhì)的不同。生物復(fù)雜性有三個(gè)特點(diǎn):在復(fù)制生物結(jié)構(gòu)的過程中，存在指令和控制，使得生物體表現(xiàn)出生長(zhǎng)性和自適應(yīng)性;生物具有無雙性，導(dǎo)致不同層次、不同類群、不同個(gè)體生物的復(fù)雜性有很強(qiáng)的個(gè)體化，使得在生物學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法存在困難;生物復(fù)雜程度的超巨性，這也使得生物復(fù)雜性難以量化。

人們普遍認(rèn)為腦是最復(fù)雜的生物系統(tǒng)。因此只能采用復(fù)雜性科學(xué)原理和方法來研究才可能取得接近真實(shí)的結(jié)果。而基于大腦神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和基于大腦功能代謝的功能網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)分析已經(jīng)成為分析大腦的重要方法。隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，腦功能磁共振(fMRI)已經(jīng)成為研究精神分裂癥的重要手段［3］。

那么大腦網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)和邊是什么呢。一般來說，可以從三個(gè)節(jié)點(diǎn)層次來建模，即微觀尺度(神經(jīng)元)、中尺度(神經(jīng)集群)、大尺度(腦區(qū)域)。國內(nèi)外學(xué)者利用神經(jīng)解剖學(xué)數(shù)據(jù)、彌散張量成像技術(shù)、腦電圖技術(shù)、腦磁圖技術(shù)、功能性磁共振成像技術(shù)等采集數(shù)據(jù)建立大腦網(wǎng)絡(luò)，并運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)觀點(diǎn)，結(jié)合圖論知識(shí)進(jìn)行分析，從整體上理解大腦活動(dòng)的時(shí)空模式?？梢哉J(rèn)為大腦是一個(gè)不斷組織和重塑其功能連接的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)?；诖竽X三個(gè)節(jié)點(diǎn)層次，復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的研究層次被分為結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)、功能性網(wǎng)絡(luò)和效率性網(wǎng)絡(luò)三個(gè)主要層次。運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)科學(xué)來研究大腦網(wǎng)絡(luò)為研究復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)開辟了一個(gè)新的領(lǐng)域，同時(shí)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究也為人類研究大腦提供理論和技術(shù)支持，具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。

2 抗精神病藥物治療與腦結(jié)構(gòu)改變

研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在腦結(jié)構(gòu)異常。DeLisi等［4］從早期的解剖研究到CT、MRI的研究都顯示慢性精神分裂癥患者腦室擴(kuò)大，腦皮質(zhì)灰質(zhì)體積減少。Bombin等［5］發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者神經(jīng)“軟體征”遠(yuǎn)高于正常對(duì)照組(50%vs.5%)，與精神分裂癥陰性癥狀關(guān)系更大。Xiao等［6］指出精神分裂癥患者皮質(zhì)厚度的改變與臨床癥狀(特別是陽性癥狀)的嚴(yán)重程度相關(guān)，與疾病未治療期限無關(guān)，在精神分裂癥的發(fā)病初期階段大腦皮層厚度基本穩(wěn)定。

精神分裂癥患者的腦結(jié)構(gòu)異?？赡芘c使用抗精神病藥物有關(guān)。長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究顯示，與健康對(duì)照組相比，精神分裂癥患者大腦體積減小更明顯(0.69%/年)，健康組為0.49%/年，主要在顳葉和腦室周圍區(qū)域，體積減少與精神分裂癥患者的嚴(yán)重程度，社會(huì)功能下降水平和認(rèn)知功能沒有相關(guān)性，但似乎與抗精神病藥物使用有關(guān)［7］。Yang等［8］研究發(fā)現(xiàn)服用喹硫平的首發(fā)精神分裂癥患者大腦布羅德曼分區(qū)(BA)42和19區(qū)體積縮小，而BA 38、BA 21、BA 6和BA8以及小腦體積增大，并且與服藥劑量和治療期限有關(guān)。

抗精神病藥物導(dǎo)致的腦結(jié)構(gòu)異常具有空間特異性。Torres等［9］進(jìn)行Meta分析提示抗精神病藥物治療與特定部位的腦結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。Hutcheson等［10］發(fā)現(xiàn)未用抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者基底節(jié)體積與非典型抗精神病藥物利培酮治療反應(yīng)有關(guān)，殼核體積相關(guān)性最明顯，并且發(fā)現(xiàn)與年齡呈負(fù)相關(guān)。Fusar－Poli等［11］進(jìn)行Meta分析提示精神分裂癥患者灰質(zhì)體積呈進(jìn)行性下降，側(cè)腦室體積呈進(jìn)行性增加，某些神經(jīng)解剖改變可能與使用抗精神病藥物有關(guān)。Zierhut等［12］研究發(fā)現(xiàn)，海馬CA1區(qū)變形與精神分裂癥患者的癥狀嚴(yán)重程度和抗精神病藥物的劑量有關(guān)。

抗精神病藥物所致的腦結(jié)構(gòu)改變可能是由腦源性嗜神經(jīng)因子(BDNF)介導(dǎo)的。Rizos等［13］發(fā)現(xiàn)BDNF水平與左側(cè)下丘腦體積呈正相關(guān)，對(duì)首發(fā)未用藥精神分裂癥患者予以抗精神病藥物治療，發(fā)現(xiàn)8月內(nèi)左側(cè)海馬體積下降，下降水平與腦內(nèi)BDNF水平有關(guān)。Ho等［14］研究精神分裂癥患者BDNF的基因多態(tài)性和腦體積進(jìn)行性改變的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的腦體積進(jìn)行性改變可能原因之一就是BDNF的變化。

3 抗精神病藥物導(dǎo)致局部大腦網(wǎng)絡(luò)變化

Tregellas等［15］提出精神分裂癥的神經(jīng)影像生物標(biāo)記物有三個(gè):下丘腦活性活動(dòng)增強(qiáng)，伽馬帶的缺陷和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的異常。Sarpal等［16］指出精神病患者的皮質(zhì)紋狀體功能連接活性與癥狀相關(guān)，會(huì)隨著抗精神病藥物治療癥狀改變而改變。Schirmbeck等［17］對(duì)精神分裂癥患者的研究顯示，使用抗精神病藥物出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀時(shí)，匡額葉皮層活性增加。Hadley等［18］比較了21例精神分裂癥患者和21例正常對(duì)照組后發(fā)現(xiàn)，腹側(cè)被蓋區(qū)/中腦功能連接可以作為抗精神病藥物治療效果的預(yù)測(cè)因素。Berle等［19］報(bào)告，精神分裂癥的治療從第一代抗精神病藥物換為第二代抗精神病藥物后，腦活動(dòng)性降低，特別是與認(rèn)知功能相關(guān)的區(qū)域。Yan等［20］研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的前扣帶回的功能連接異常可以部分解釋其認(rèn)知缺陷和臨床癥狀。Hoffman等［21］比較有幻聽癥狀的精神分裂癥患者、無幻聽癥狀者及健康對(duì)照組腦功能連接發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)紋狀體環(huán)路和功能連接的內(nèi)在協(xié)調(diào)性水平的增高可能是導(dǎo)致精神分裂癥患者出現(xiàn)幻聽的原因之一。

4 抗精神病藥物對(duì)腦功能網(wǎng)絡(luò)的影響

Smucny等［22］研究尼古丁治療精神分裂癥認(rèn)知癥狀發(fā)現(xiàn)，尼古丁可能從三個(gè)方面改變精神分裂癥患者的內(nèi)在腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng):默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)和腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)特性。Vita等［23］Meta分析發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者大腦皮層灰質(zhì)體積進(jìn)行性下降，特別是首發(fā)初期患者，這種改變可以通過抗精神病藥物得以改善。Abbott等［24］總結(jié)精神分裂癥患者給予抗精神病藥物治療的腦功能影像文獻(xiàn)資料提示，使用抗精神病藥物的精神分裂癥患者血氧依賴信號(hào)趨于正常化。眾所周知，抗精神病藥物治療精神分裂癥有效，但其機(jī)理不清楚，特別是神經(jīng)機(jī)制?，F(xiàn)有的受體假說不能解釋下述兩點(diǎn):其一，不同作用機(jī)制的藥物其療效相似;其二，一種藥物作用于多種受體，受體假說受到挑戰(zhàn)。人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都顯示，抗精神病藥物可以導(dǎo)致大腦血氧飽和度依賴信號(hào)發(fā)生改變，抗精神病藥物可以使精神分裂癥患者大腦BOLD信號(hào)恢復(fù)正常狀態(tài)，即“正?；?。Surguladze等［25］研究發(fā)現(xiàn)利培酮長(zhǎng)效制劑治療的精神分裂癥患者較以傳統(tǒng)長(zhǎng)效藥物治療的患者，大腦活動(dòng)更趨“正常化”。與使用第一代抗精神病藥物治療相比，奧氮平和利培酮治療精神分裂癥患者前脈沖抑制區(qū)域正常［26］。對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者給予抗精神病藥物治療后，大腦結(jié)構(gòu)和功能的多模態(tài)分析結(jié)果顯示:短期抗精神病藥物治療可致前額葉皮層變薄，同時(shí)藥物治療也可以使患者認(rèn)知控制更好，并增加前額葉功能活動(dòng)［27］。Palaniyappan等［28］研究顯示精神分裂癥患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)間的異常導(dǎo)致精神病性癥狀，這也解釋了“額葉低效率”現(xiàn)象，就是精神分裂癥患者在突然的或者新的信息出現(xiàn)時(shí)不能重新連接前額葉系統(tǒng)。

5 腦網(wǎng)絡(luò)與精神分裂癥藥物維持治療

Andreasen等［29］認(rèn)為精神分裂癥患者復(fù)發(fā)期限對(duì)腦功能的整合有負(fù)面影響，因此要強(qiáng)調(diào)預(yù)防復(fù)發(fā)，堅(jiān)持治療。這正與精神科長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐相符。McClure等［30］研究顯示精神分裂癥患者尾狀核和海馬形狀不同，但與抗精神病藥物種類無關(guān)。Bartzokis等［31］進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，利培酮長(zhǎng)效針劑可以改善首發(fā)精神分裂癥患者的神經(jīng)髓鞘，進(jìn)而改善患者的認(rèn)知功能。神經(jīng)髓鞘這一活體的MRI生物標(biāo)記物有助于厘清干預(yù)治療的作用機(jī)制。

6 腦網(wǎng)絡(luò)與未來抗精神病藥物的研發(fā)

Pu等［32］比較了首發(fā)精神分裂癥患者和健康對(duì)照組的腦功能影像，結(jié)果顯示抗精神病藥物的確改變了某些腦區(qū)的功能聯(lián)接，但對(duì)另一些腦區(qū)域和腦功能沒有作用，這提示需要研發(fā)新的針對(duì)性藥物。Wojtalik等［33］收集了47例早期的出院穩(wěn)定期精神分裂癥患者的腦MRI和血清抗膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)活性(SAA)的數(shù)據(jù)，分析其腦體積變化及其與SAA的相關(guān)性。SAA與精神分裂癥患者的工作記憶和執(zhí)行功能缺陷有關(guān)，SAA增高與灰質(zhì)密度下降顯著相關(guān)，包括背外側(cè)前額葉、海馬和紋狀體。前額葉灰質(zhì)形態(tài)可能是早期精神分裂癥病程中血清膽堿能和認(rèn)知功能關(guān)系的中介。Ho等［34］進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物可以減少某些精神分裂癥的臨床癥狀:如精神病性癥狀。同其他藥物一樣，在治療目標(biāo)癥狀的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生副作用。如激素治療可以減輕停經(jīng)癥狀，但會(huì)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。同樣的道理，抗精神病藥物在減輕精神癥狀的同時(shí)也會(huì)有副作用，這些藥物可能不只是控制了精神分裂癥潛在的病理生理過程，也可能加重精神分裂癥患者的大腦組織進(jìn)行性下降。

總之，腦網(wǎng)絡(luò)研究已經(jīng)成為研究大腦功能的重要方法?？咕癫∷幬锸侵委熅穹至寻Y的重要手段?？咕癫∷幬飳?duì)大腦的改變毋庸置疑，但抗精神病藥物如何改變大腦網(wǎng)絡(luò)，這些改變?nèi)绾斡糜谥笇?dǎo)診斷和治療，有待更深入的研究。

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B

10.11886/j.issn.1007－3256.2015.06.005

2015－12－07)

國家自然科學(xué)基金(81471638，81571759)

610036成都市第四人民醫(yī)院(段明君);610054電子科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，神經(jīng)信息教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(段明君，羅程，堯德中);610054電子科技大學(xué)信息醫(yī)學(xué)研究中心，神經(jīng)信息國際聯(lián)合研究中心(科技部)(羅程，堯德中)

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