田秋菊，賈繼東

肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥治療新進(jìn)展

田秋菊，賈繼東

【關(guān)鍵詞】肝硬化；腹水；自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎；肝腎綜合征；治療

【First author’s address】Centre of Liver Diseases，F(xiàn)riendship Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing100050.E-mail:jiamd@263.net

肝硬化是各種慢性肝病所導(dǎo)致的彌漫性肝纖維化和再生結(jié)節(jié)形成，在臨床上主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞功能障礙和門(mén)脈高壓癥。代償期肝硬化可多年無(wú)癥狀，直至腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等失代償事件出現(xiàn)。肝硬化患者一旦進(jìn)入失代償期，則5 a生存率低于20%［1］。

1　腹水

腹水是肝硬化最常見(jiàn)的并發(fā)癥。在診斷為代償期肝硬化后，約50%患者將在10年內(nèi)出現(xiàn)腹水［2］。在因腹水住院的肝硬化病人中，1 a病死率增至15%，5 a病死率接近50%［3］。2013年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）肝硬化腹水指南［4］建議將腹水分為三線治療：即病因治療、限鈉（每日鈉攝入量≤2000 mg）、利尿（螺內(nèi)酯：呋塞米=100mg：40mg）依然是門(mén)脈高壓腹水病人的一線常規(guī)治療方案；對(duì)常規(guī)限鈉和利尿治療仍無(wú)效的患者，可考慮系列治療性腹腔穿刺術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體支架分流術(shù)（TIPS）和肝移植術(shù)，此為二線治療方案；對(duì)于二線治療不適合、不耐受或無(wú)效的患者，可采取腹腔靜脈分流術(shù)以緩解癥狀，此為三線治療方案。

目前，普萘洛爾（Propranolol）的應(yīng)用對(duì)象和時(shí)機(jī)更加明確。非選擇性β受體阻斷劑普萘洛爾是用于食管胃底靜脈曲張破裂出血一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的首選藥物，但近年研究表明，普萘洛爾可降低血壓，并可加重大量放腹水誘導(dǎo)的循環(huán)功能障礙，因而對(duì)難治性腹水患者或有自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者的生存期有不利影響［5，6］。為此，有學(xué)者提出了肝硬化門(mén)脈高壓患者非選擇性β受體阻斷劑治療時(shí)間窗的概念［7，8］。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，在肝硬化早期（無(wú)靜脈曲張及腹水），門(mén)脈壓力輕度增加、交感神經(jīng)尚未激活，使用非選擇性？受體阻斷劑并不能改善預(yù)后（窗口尚未打開(kāi)）；當(dāng)出現(xiàn)腹水和食管胃底靜脈曲張時(shí)，細(xì)菌移位、靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但基本循環(huán)功能尚能維持，此為最佳時(shí)間窗，采用非選擇性β受體阻斷劑進(jìn)行一級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防，可以減少食管胃底靜脈曲張破裂出血及死亡的風(fēng)險(xiǎn)；而肝硬化終末階段及合并頑固性腹水時(shí)，因正常循環(huán)功能已經(jīng)不能繼續(xù)維持，交感神經(jīng)系統(tǒng)高度激活（時(shí)間窗關(guān)閉），使用非選擇性β受體阻斷劑反而會(huì)增加病死率。因此，AASLD推薦，使用β受體阻斷劑的病人均需仔細(xì)權(quán)衡利弊，密切監(jiān)測(cè)血壓和腎功能。對(duì)于難治性腹水和嚴(yán)重低血壓及氮質(zhì)血癥的病人，需要停止使用或不使用β受體阻滯劑。

α受體激動(dòng)劑米多君對(duì)于維持患者的平均動(dòng)脈壓很有幫助。2012年的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于難治性或復(fù)發(fā)性腹水病人，口服α受體激動(dòng)劑米多君可降低其血漿腎素活性，并改善其臨床轉(zhuǎn)歸［9］。從理論上講，米多君能增加動(dòng)脈壓，從而抵消利尿劑對(duì)血壓的不利影響，并使難治性腹水對(duì)利尿劑變得敏感，但有研究認(rèn)為米多君并不能提高肝硬化患者對(duì)呋塞米的利尿效果［10，11］。另外，也有研究認(rèn)為，米多君在預(yù)防大量腹腔放液后循環(huán)障礙方面不及白蛋白的作用［12］。

人血白蛋白的作用受到進(jìn)一步重視。近年研究發(fā)現(xiàn)，人血白蛋白除了能提高血漿膠體滲透壓，維持血管內(nèi)有效循環(huán)血容量及器官灌注外，尚有參與轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用。目前，白蛋白對(duì)肝硬化病人的免疫調(diào)節(jié)和抗氧化作用尤其受到重視［13，14］。曾有系統(tǒng)綜述認(rèn)為與其他擴(kuò)容藥物相比，白蛋白在降低病死率方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)［15］，但最近一項(xiàng)包括17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共入組1225例）的薈萃分析［16］發(fā)現(xiàn)，與其他治療性措施相比，白蛋白能更有效地預(yù)防放腹水所誘導(dǎo)的循環(huán)功能障礙，并降低與此相關(guān)的病死率。因此，AASLD推薦在放腹水多于5L時(shí)應(yīng)輸注白蛋白［4］。人重組白蛋白是由酵母表達(dá)的生物制品，與人白蛋白在功能和結(jié)構(gòu)上類(lèi)似，但其純度和安全性更高，目前其研究處于II期臨床試驗(yàn)階段。NakamuraTetal［17］在一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)利尿治療的基礎(chǔ)上加用人重組白蛋白可使患者血清腎素水平顯著降低，而且在治療前存在血漿腎素水平升高的患者中，血清白蛋白水平增加與體質(zhì)量下降呈顯著性相關(guān)。

普坦類(lèi)（Vaptans）藥物是選擇性2型血管加壓素受體拮抗劑，能夠促進(jìn)自由水從腎臟排泄，從而改善肝硬化腹水患者的低鈉血癥［18］。有薈萃分析指出，普坦類(lèi)藥物不能減少腹水患者肝腎綜合征的發(fā)生，也未能降低其病死率，反而可增加大量腹腔放液患者的病死率［19］，且這些藥物比較昂貴，并會(huì)引起口渴［20］。因此，目前指南未推薦常規(guī)使用［4］。在我國(guó)開(kāi)展的多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用較小劑量的托伐普坦（Tolvaptane）短期（5天）治療肝硬化伴低鈉血癥患者取得較好的效果，且安全性和耐受性良好（未發(fā)表資料）。

2　肝腎綜合征（HRS）

2010年EASL［21］和2013年AASLD肝硬化腹水診療指南［4］基本沿用了2007年國(guó)際腹水俱樂(lè)部（IAC）提出的HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［22］。目前認(rèn)為，HRS的主要發(fā)生機(jī)制是內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張、血管內(nèi)有效循環(huán)血容量減少導(dǎo)致腎動(dòng)脈灌注不足。因此，主要的治療手段仍然是提高血管內(nèi)有效血容量和通過(guò)收縮內(nèi)臟血管，從而提高腎動(dòng)脈灌注壓。2010年的一項(xiàng)薈萃分析表明，與單用白蛋白比，特利加壓素聯(lián)合白蛋白可以延長(zhǎng)1型肝腎綜合征患者的近期生存時(shí)間［23］。另一項(xiàng)薈萃分析則發(fā)現(xiàn)，接受特利加壓素治療可提高1型肝腎綜合征的逆轉(zhuǎn)率，但并未提高整體生存率［24］。2012年Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)一篇文章指出，特利加壓素可以改善1型肝腎綜合征患者腎功能，降低病死率［25］。在2013年AASLD指南［4］中，白蛋白輸注與血管活性藥物（例如特利加壓素、奧曲肽和米多君）聯(lián)合使用，可以降低I型和II型HRS的病死率。目前，指南仍推薦HRS患者盡快進(jìn)行肝臟移植手術(shù)，但同時(shí)提出，如果肝臟移植前腎透析已超過(guò)8周，可同時(shí)進(jìn)行腎臟移植，以避免肝移植后腎透析。

3　自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎是肝硬化病人中最常見(jiàn)的威脅生命的感染，需及時(shí)識(shí)別并處理。其定義為在無(wú)腹腔內(nèi)感染源及惡性腫瘤的情況下，腹水中多形核細(xì)胞（PMN）計(jì)數(shù)＞250個(gè)/mm3和/或腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性。當(dāng)臨床上不能除外SBP時(shí)，需對(duì)入院時(shí)有肝硬化腹水，或有胃腸道出血、感染征象、肝腎功能惡化和肝性腦病患者，常規(guī)進(jìn)行診斷性腹腔穿刺。

一旦診斷為SBP，應(yīng)當(dāng)立即治療?？股刂委熤靶懈顾囵B(yǎng)對(duì)于指導(dǎo)后續(xù)抗生素的應(yīng)用十分重要。在腹穿培養(yǎng)結(jié)果報(bào)告以前給予經(jīng)驗(yàn)性治療，抗生素的使用需要考慮感染獲得源（社區(qū)或醫(yī)院）、既往抗生素治療史和當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥譜，但目前尚無(wú)鑒別醫(yī)院獲得與社區(qū)獲得的國(guó)際指南可以應(yīng)用。

3.1社區(qū)獲得SBP大多數(shù)SBP的病原主要為腸桿菌等革蘭氏陰性細(xì)菌，但近年研究發(fā)現(xiàn)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌及耐藥菌感染的比例也有所增加［26］。然而，對(duì)于無(wú)住院經(jīng)歷、尚未行抗生素治療的患者，其致病菌主要是比較容易治療的腸桿菌屬。國(guó)外文獻(xiàn)認(rèn)為，口服喹諾酮在對(duì)喹諾酮無(wú)耐藥性、無(wú)合并癥人群中效果顯著，而其他人群則應(yīng)使用三代頭孢類(lèi)抗生素［27］。

3.2醫(yī)院獲得SBP肝硬化病人發(fā)生醫(yī)院獲得SBP、并存在可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥及治療失敗的危險(xiǎn)因素時(shí)，推薦首先采用更有效、更廣譜的一線抗生素行經(jīng)驗(yàn)性治療。當(dāng)培養(yǎng)結(jié)果提示為非耐藥易治的細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)當(dāng)立即將抗生素降級(jí)應(yīng)用［27］。腹腔感染的全球易感性數(shù)據(jù)提示［28］，在過(guò)去幾年中，革蘭陰性菌，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯菌及超廣譜β內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性的分離株，對(duì)碳青霉烯類(lèi)保持98%～100%的敏感性。因此，對(duì)有多耐藥細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素的醫(yī)院獲得SBP的肝硬化病人，應(yīng)該把碳青霉烯類(lèi)作為一線治療。此外，對(duì)于有過(guò)住院行抗生素治療史或有長(zhǎng)期抗生素預(yù)防史的醫(yī)院獲得的SBP病人，也推薦使用碳青霉烯類(lèi)藥物。

在腹水PMN計(jì)數(shù)降至＜250個(gè)/mm3時(shí)，即可安全地停用抗生素［29］。曾有研究顯示10天療程并不優(yōu)于5天療程。因此，推薦抗生素僅使用5天。最近的指南［29］指出，若抗生素使用2天后腹水PMN計(jì)數(shù)比治療前下降幅度＜25%，則需改變治療方案。此外，白蛋白應(yīng)當(dāng)作為SBP和腎功能惡化病人的輔助治療［27］。

3.3SBP的預(yù)防對(duì)于胃腸道出血的病人，應(yīng)當(dāng)行抗生素預(yù)防［4］；在有嚴(yán)重肝臟疾病的患者，應(yīng)使用三代頭孢如頭孢曲松預(yù)防；若患者病情不嚴(yán)重，也可使用喹諾酮類(lèi)藥物預(yù)防［27］。在SBP初愈后推薦使用二級(jí)預(yù)防，其中應(yīng)用諾氟沙星臨床有效的證據(jù)最強(qiáng)［27］。也有一些指南推薦口服環(huán)丙沙星或復(fù)方新諾明作為替代治療［29，30］。值得指出的是，由于喹諾酮類(lèi)藥物在我國(guó)應(yīng)用較為廣泛，且耐藥菌株不斷增多，故這些國(guó)外的推薦意見(jiàn)僅供參考。

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（收稿：2014-12-12）

（本文編輯：陳從新）

第一作者：田秋菊，女，25歲，碩士研究生。E-mail：tianqiuju1017@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.001

作者單位：100050北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心

通訊作者：賈繼東，E-mail：jiamd@263.net

Focus on emerging concepts for the treatment of patients with liver cirrhosis and refractory ascites Tian Qiuju，Jia Jidong

【Key words】Liver cirrhosis；Refractory ascites；Hepatorenal syndrome；Therapy