張銘命 孫陳杰

（上海市醫(yī)藥學(xué)校，上海200135）

0 引言

片劑的制備工藝主要有濕法制粒壓片、干法制粒壓片、粉末直接壓片和凍干法壓片等幾種[1-3]，隨著制藥工業(yè)的不斷發(fā)展，粉末直接壓片法因其工藝過程簡單、節(jié)能省時等優(yōu)點(diǎn)，日益引起人們的關(guān)注，其使用率在一些發(fā)達(dá)國家已達(dá)40%。然而，粉末壓片過程無可避免地會出現(xiàn)各種各樣的缺陷，比如裂片、碎片、粘沖、掉帽、片重差異過大等[4-5]。片劑缺陷的產(chǎn)生往往是微觀變化的，除了在外觀上可以直接發(fā)現(xiàn)大裂紋或大缺角外，而片劑的內(nèi)部情況用肉眼無法觀測，需要借助專業(yè)的檢測設(shè)備。如果通過單純的實驗方法來確定影響因素和變化規(guī)律是比較困難的。Burlinson和Long等研究人員[6-7]用較簡單的理論定性分析了問題產(chǎn)生的原因，為了更加精確了解問題產(chǎn)生的原因，基于有限元技術(shù)研究粉末壓片成形的過程能更加體現(xiàn)其優(yōu)勢。

因此，本文借助于有限元數(shù)值模擬技術(shù)對粉末的壓制進(jìn)行了模擬計算研究，并運(yùn)用實驗的方法對比分析兩者的結(jié)果，為分析片劑的質(zhì)量影響因素提供了依據(jù)。

1 粉末壓片的有限元模擬技術(shù)

1.1 建模、材料定義及網(wǎng)格劃分

本文采用ABAQUS軟件對粉末壓片的成形過程進(jìn)行數(shù)值模擬的分析，ABAQUS是一款功能非常強(qiáng)大的有限元軟件，對于求解非線性問題擁有顯著的優(yōu)勢。粉末壓片的成形過程類似于瞬時沖擊的動態(tài)效應(yīng)，因而可選用ABAQUS/Explicit處理器[8-9]。

本文研究的片劑形狀為標(biāo)準(zhǔn)型凹面圓片，圓片直徑9.5 mm，設(shè)置初始填充深度5.0 mm。使用Hypermesh進(jìn)行網(wǎng)格劃分，使用Solid實體模型進(jìn)行單元模擬。整個壓片過程包括2個階段，分別為加壓過程和解壓過程，其均可采用顯示動力學(xué)分析。沖模的網(wǎng)絡(luò)模型如圖1所示，標(biāo)準(zhǔn)型凹面圓片的有限元模型如圖2所示。

圖1 沖模的網(wǎng)格模型

圖2 標(biāo)準(zhǔn)型凹面圓片的有限元模型

本文用ABAQUS軟件模擬藥物粉末壓片成形過程的有限元模擬，上下沖和中模定義為剛性接觸體，粉末體定義為可變形接觸體，并選擇面對面的方法定義接觸對。模具潤滑時摩擦系數(shù)設(shè)為0.2，未潤滑時系數(shù)設(shè)為0.49。同時，對粉末壓片過程進(jìn)行2種方式模擬：一種是單向壓片，即只有上沖對粉末體加壓，下沖不動，此時下沖節(jié)點(diǎn)被完全固定，施加端部固定邊界條件；另一種是雙向壓片，上下沖同時對粉末體施加壓力，此時上下沖定義位移邊界條件。

1.2 數(shù)值模擬結(jié)果

1.2.1 不同壓片方式下的粉末壓片

利用ABAQUS有限元模擬軟件對比模擬單沖壓片機(jī)和旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（即單向壓片和雙向壓片）對粉末壓片性能的影響規(guī)律。摩擦系數(shù)設(shè)為0.2，加壓和解壓過程的時間均設(shè)置為1 s，在壓片成形時間相同的情況下，比較單壓和雙壓對片劑性能的影響。

圖3為解壓時單向壓片和雙向壓片標(biāo)準(zhǔn)型凹面圓片的密度分布狀況，此時加壓、解壓速度為4.12 mm/s。從圖3中可發(fā)現(xiàn)片劑內(nèi)部產(chǎn)生的典型的不均勻密度分布。

圖3 解壓時不同壓片方式下的密度分布云圖

圖3 （a）是雙向壓片的模擬結(jié)果，片劑的上下邊緣棱邊部位都形成高密度區(qū)域，最大密度1.257 2×103kg/m3，低密度區(qū)基本處于片劑的中心位置，最小密度1.087×103kg/m3，相對密度差0.17×103kg/m3；圖3（b）是單向壓片的模擬結(jié)果，僅在片劑的下邊緣棱邊部位形成高密度區(qū)域，最大密度為1.321×103kg/m3，低密度區(qū)基本處于片劑的中心位置，最小密度1.07×103kg/m3，相對密度差0.251 2×103kg/m3。

可見，使用單向壓片獲得的標(biāo)準(zhǔn)型凹面圓片比雙向壓片時更容易發(fā)生碎片或裂片。由于雙向壓片時，上沖向下移動，下沖向上移動，被壓粉末受到上下沖擊的力量，片劑的兩面不容易出現(xiàn)低密度區(qū)域，因此使用雙向壓片獲得的片劑均勻性相對更好。

1.2.2 不同壓片速度下的粉末壓片

在片劑成形過程中，上下沖的速度會影響到生產(chǎn)效率、粉末顆粒間的摩擦狀態(tài)和加工硬化程度，而且還影響到空氣從粉末顆粒間孔隙中的逸出情況。因此，利用ABAQUS有限元模擬軟件對比不同壓片速度時片劑的密度分布情況。假設(shè)模具已經(jīng)潤滑，即摩擦系數(shù)為0.2。討論目標(biāo)片厚為3.4 mm的標(biāo)準(zhǔn)型凹面圓片壓片的4種情況，分別設(shè)置4種不同的上沖加壓解壓速度和下沖加壓解壓速度：（1）3.86mm/s、1.31mm/s；（2）1.89mm/s、0.56mm/s；（3）1.28mm/s、0.39mm/s；（4）0.68mm/s、0.17mm/s。獲得的模擬結(jié)果如圖4所示。

從圖4看出，不管上、下沖的加壓解壓速度如何變化，獲得的片劑其密度分布總體趨勢一致，片劑的上下邊緣棱邊部位會形成高密度區(qū)域，片劑中間部位則密度較小。其具體密度值如表1所示。

從表1可以看出，當(dāng)上沖加壓解壓速度為0.68mm/s時，片劑的相對密度差最小，即均勻性最好；當(dāng)上沖加壓解壓速度為2.86mm/s時，片劑的相對密度差最大，則均勻性最差。片劑的相對密度差值隨著上沖加壓解壓速度的增加而增加，即上下沖頭加壓解壓速度越大，粉末體的密度分布就越不均勻，片劑性能也越差。因此，實際生產(chǎn)中不能過分追求經(jīng)濟(jì)效益而盲目增加壓片速度。

圖4 4種不同的上沖、下沖加壓解壓速度的密度分布云圖

表1 不同壓片速度下片劑的密度

2 粉末壓片的實驗研究

2.1 實驗材料與設(shè)備

本實驗壓片原料是噴霧干燥乳粉空白顆粒，其中包含1%的硬脂酸鎂潤滑劑。使用型號為GZPK4075高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)獲得實驗所用的片劑，壓片機(jī)的主要參數(shù)：最大片徑13 mm、最大轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速為80 r/m in、最大主壓力100 kN、最大產(chǎn)量720 000片/h。使用SKYSCAN 1074HR Portable M icro-CT Scanner對片劑進(jìn)行內(nèi)部結(jié)構(gòu)的掃描實驗，該儀器是一種能夠獲得無損三維圖像的X射線掃描系統(tǒng)。

2.2 實驗方法

將實驗用粉末放入壓片機(jī)加料斗中直接壓標(biāo)準(zhǔn)凹形圓片，壓片機(jī)雙側(cè)同時出片，并依靠強(qiáng)迫加料器充填粉末。實驗時將加料器轉(zhuǎn)速固定為20 r/min，對轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速進(jìn)行單因素實驗，實驗操作過程中，待機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)定，每隔10m in在左右軌道分別取樣20片，并測量片重，至整批料做完為止。

2.3 實驗結(jié)果

由GZPK4075高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行粉末壓片，獲得的片劑參數(shù)如表2所示。

表2 實驗獲得的片劑參數(shù)

按照中國藥典（2010年版）有關(guān)規(guī)定[10]，平均片重＜0.3 g的藥片，重量差異限度為5%。因此，型號為GZPK4075高速壓片機(jī)的目標(biāo)片重在0.268～0.312均為合格。

本實驗抽樣2個片劑使用M icro-CT對其進(jìn)行內(nèi)部結(jié)構(gòu)的掃描，分別是轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速20 r/m in和35 r/min時壓制的標(biāo)準(zhǔn)型凹面圓片（右軌）。在片劑的掃描過程中，取相同的曝光時間等掃描參數(shù)以保證各圖像分析的可比性。圖5、圖6分別為不同轉(zhuǎn)速下標(biāo)準(zhǔn)型凹面圓片的掃描圖像，從圖像中很難分辨顏色深淺的差異，因此對掃描出的圖像進(jìn)行二維重構(gòu)，得到更清晰直觀的片劑徑向截面圖。

圖5 轉(zhuǎn)速20 r/min的片劑徑向截面圖

圖6 轉(zhuǎn)速35 r/min的片劑徑向截面圖

選擇片劑中具有代表性的上、中、下各截面進(jìn)行孔隙率的比較，如圖5所示，其中孔隙率表示多孔固體孔隙體積與總體積之比，孔隙率值越大，固體密度越小[11]。本實驗從軟件中直接讀取孔隙率的數(shù)值。表3為標(biāo)準(zhǔn)型凹面圓片上、中、下3個截面的孔隙率，可以發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速越大，片劑在上、中、下3個截面的孔隙率也相應(yīng)增加。根據(jù)這3個代表性截面反映所有截面的孔隙率，可以推測出轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速越快，孔隙率的值越大，即片劑也就壓得越不密實，其硬度值也隨之變小。

表3 標(biāo)準(zhǔn)型凹面圓片各截面的孔隙率/%

3 結(jié)語

由數(shù)值模擬不同壓片機(jī)的粉末壓片情況，雙向壓片獲得的片劑比單向壓片的相對密度差更小，而在不同壓片速度的情況下，片劑的相對密度差值隨著上沖加壓解壓速度的增加而增加；實驗通過M icro-CT掃描片劑，片劑的孔隙率隨著轉(zhuǎn)速的增大而增大，與模擬的結(jié)果基本吻合。

本文運(yùn)用有限元技術(shù)與實驗研究結(jié)合的方法，對粉末壓片的成形過程進(jìn)行了研究，探討了片劑質(zhì)量的影響因素，結(jié)果證明選取雙向壓片、壓片速度適宜的條件下，獲得的片劑質(zhì)量最佳。因此，片劑在實際生產(chǎn)過程中，想獲得生產(chǎn)的最大效益，切不可盲目提高轉(zhuǎn)速，以防片劑的相對密度差過大，其硬度太低，在包裝運(yùn)輸中容易產(chǎn)生裂片、碎片等問題。

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