張媛媛
(中國航空規(guī)劃建設(shè)發(fā)展有限公司醫(yī)藥設(shè)計研究院,北京100120)
無菌藥品按生產(chǎn)工藝的不同可分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品,后者由于半成品不能采用任何形式的最終滅菌工藝去除微生物,所以需要采用無菌生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)。
常規(guī)非最終滅菌小容量注射劑分裝車間流程如下:原輔料分別經(jīng)過濃配、過濾、稀配、除菌過濾等工序,等待分裝;檢驗合格的包裝材料(西林瓶或安瓿瓶)經(jīng)理瓶、洗瓶、烘瓶(滅菌)傳至灌裝間,灌裝操作在A級層流保護下進行;對于凍干粉針產(chǎn)品,灌裝完成后先進行半加塞,再冷凍干燥,產(chǎn)品在A級層流下進出凍干機,以保證產(chǎn)品質(zhì)量,凍干后進行全壓塞軋蓋,軋蓋工序完成后,即完成整個分裝過程。對于小容量水針注射劑產(chǎn)品,灌裝完成后無需凍干,直接進行軋蓋或封口操作,完成整個分裝過程。
灌裝工序是分裝車間的核心工序,目前多采用洗、烘、灌聯(lián)動線進行洗瓶,經(jīng)隧道烘箱滅菌后,在A級層流下自動灌裝,整個生產(chǎn)傳輸過程均在密閉環(huán)境下進行,以減少污染保證產(chǎn)品質(zhì)量。分裝車間是諸多制藥企業(yè)重要的生產(chǎn)車間之一,科學(xué)、合理的車間設(shè)計是避免出現(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險的基本前提,是生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的重要保障。
2010版GMP對非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境潔凈度級別要求如下:
(1)B級背景下的A級:處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運,如產(chǎn)品灌裝(或灌封)、分裝、壓塞、軋蓋等;灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制;直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放;無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。
(2)B級:處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運;直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。
(3)C級:灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制;產(chǎn)品的過濾。
(4)D級:直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。
在非最終滅菌生產(chǎn)工藝中,可進行除菌過濾的液體產(chǎn)品通常經(jīng)過無菌過濾以去除微生物,包裝材料等經(jīng)過滅菌后分別進行灌裝、封口或半加塞。對于非最終滅菌產(chǎn)品,由于產(chǎn)品分裝后不再做進一步滅菌處理,因此,必須對整個生產(chǎn)過程及其操作環(huán)境條件進行嚴格控制,以保證產(chǎn)品不被微生物污染。
非最終滅菌小容量注射劑分裝車間的核心區(qū)主要包括:產(chǎn)品灌裝區(qū)域、產(chǎn)品或容器在無菌區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域、滅菌后容器的傳出、組裝區(qū)域等,對核心區(qū)的設(shè)計應(yīng)注意以下方面:
2.1.1 對污染源的控制
分裝車間生產(chǎn)核心區(qū)的污染源主要來自工藝設(shè)備、進入無菌區(qū)的器具、人員及其操作過程等,污染源的主要類型分為塵埃粒子污染及微生物污染。
人員作為最大污染源之一,需經(jīng)穿無菌服、氣鎖后進入無菌環(huán)境;核心區(qū)域宜單獨設(shè)置回更,使人員進、出通道分開;充分考慮人員生產(chǎn)、清潔方式和日常維護等因素,進行合適的空間設(shè)計,同時也要考慮對操作人員及環(huán)境的保護;設(shè)置門禁系統(tǒng)等措施,限制非灌裝區(qū)人員進、出,在硬件上保證對核心生產(chǎn)區(qū)的污染風(fēng)險的控制。
2.1.2 對氣流方向、壓差的控制
2010版GMP要求,無菌生產(chǎn)核心區(qū)的空氣潔凈度等級為A級,背景為B級,A級單向流的空氣速度必須在0.36~0.54m/s范圍內(nèi)。良好的氣流方向有助于滿足環(huán)境的溫濕度要求和潔凈度要求,保證有效的凈化能力。由于灌裝區(qū)域送、回風(fēng)風(fēng)量大,設(shè)計時應(yīng)留有足夠的回風(fēng)面積,合理布置送風(fēng)口、回風(fēng)口位置。潔凈區(qū)內(nèi)相同潔凈度級別的不同功能房間之間應(yīng)保持適當?shù)膲翰钐荻?,對相鄰潔凈房間進行壓差控制,以保證合理的氣流組織,保證其無菌生產(chǎn)環(huán)境。
傳統(tǒng)軋蓋操作通常會產(chǎn)生鋁屑及一些非活性金屬顆粒,可能帶來污染產(chǎn)品及環(huán)境的風(fēng)險,軋蓋區(qū)的設(shè)計應(yīng)保證軋蓋過程不會對環(huán)境及產(chǎn)品造成污染,一是通過改進工藝設(shè)備減少風(fēng)險,二是對軋蓋區(qū)的設(shè)計加以優(yōu)化。
2010版GMP規(guī)定,軋蓋應(yīng)在B級背景下的A級環(huán)境下進行;根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行。
按照要求,軋蓋應(yīng)作為無菌工藝使用無菌鋁蓋,即軋蓋操作在B+A環(huán)境下進行,保證軋蓋前空氣的無菌性;或作為潔凈工藝在無菌區(qū)域外進行,并同時保證西林瓶從灌裝至軋蓋全程處于A級空氣保護中,降低污染風(fēng)險。
除此之外,還需注意如下幾點:軋蓋操作區(qū)與灌裝操作區(qū)應(yīng)分開,設(shè)置單獨的軋蓋操作室;軋蓋操作區(qū)宜設(shè)置獨立的人員進出通道;軋蓋操作區(qū)應(yīng)采用獨立排風(fēng)裝置,相對負壓,確保軋蓋操作不會對潔凈區(qū)其他區(qū)域產(chǎn)生不利影響。
由于手動操作會造成許多風(fēng)險和不確定性,采用洗灌封設(shè)備、限制進出隔離系統(tǒng)及隔離操作器實現(xiàn)密閉自動化的生產(chǎn)已成為一種發(fā)展趨勢。2010版GMP提出,高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。借助隔離屏障系統(tǒng),將操作人員和產(chǎn)品分隔開來,一方面提高產(chǎn)品生產(chǎn)過程的無菌性保證,另一方面實現(xiàn)對操作人員的保護。
凍干半成品的轉(zhuǎn)移宜考慮采用自動裝載進、卸料系統(tǒng),該系統(tǒng)通常分為固定式、移動式和混合式3種方式,采用該系統(tǒng)可使核心區(qū)全部實現(xiàn)自動化操作,減少A級區(qū)內(nèi)操作人員的干預(yù),降低藥品受到污染的概率,更好地保證無菌要求。
分裝區(qū)作為高風(fēng)險區(qū)及耗能較大的生產(chǎn)區(qū),在滿足生產(chǎn)操作及日常維護的前提下,盡量將B級區(qū)、A級區(qū)最小化;配液罐盡量靠近灌裝設(shè)備,使物料管線最短;合理設(shè)置人員更衣路徑,滿足規(guī)范要求,不宜過于復(fù)雜;合理設(shè)計物流通道,防止產(chǎn)品/物料交叉;單獨設(shè)置廢棄物出口,防止干凈物料與廢氣物料交叉。
凍干粉針產(chǎn)品分裝車間主要由洗烘、灌裝、凍干、軋蓋4個生產(chǎn)單元構(gòu)成,各生產(chǎn)單元潔凈級別各不相同,每個生產(chǎn)區(qū)相對獨立,將各生產(chǎn)單元按工藝流程布置成U字型,如圖1所示,以灌裝和凍干為中心,灌裝凍干室布置在車間的物料廊側(cè),便于大設(shè)備安裝和參觀。灌裝凍干室、滅后間等區(qū)域設(shè)置在車間中心位置,符合GMP對潔凈分區(qū)位置的要求。
凍干車間U字型布局方式越來越普遍,這種布局的優(yōu)點:(1)洗、烘、灌設(shè)備呈L型布置,一是相對減少潔凈區(qū)面積,二是便于設(shè)備檢修,設(shè)備檢修時不用進入高級別潔凈區(qū),有效降低了污染風(fēng)險;(2)可以更好滿足人員對于先進、自動化生產(chǎn)設(shè)備的參觀需求;(3)適合模塊化設(shè)計,一個模塊即一個獨立凍干車間,適合多品種產(chǎn)品生產(chǎn),根據(jù)產(chǎn)能需求在一個廠房內(nèi)復(fù)制多個生產(chǎn)模塊;(4)主人流、主物流走廊分開設(shè)置,主人流從南側(cè)進、出,主物流從北側(cè)進、出,避免人、物交叉。
圖1 凍干粉針車間U字型布局示意圖
3.2.1 凍干粉針車間I字型布局
凍干車間I字型布局如圖2所示,這種布局模式將整條生產(chǎn)線拉長,一定程度增大了潔凈區(qū)的使用面積;物流流向分南北兩側(cè)進、出,人員流向主要從西側(cè)進、出,人、物流交叉可以避免;整個模塊呈不規(guī)則形狀,浪費生產(chǎn)面積,不利于同層進行多個模塊復(fù)制。
3.2.2 水針車間I字型布局
相比而言,小容量水針注射劑分裝車間更適合這種布局方式,如圖3所示,I字型模式布局緊湊,節(jié)省空間,最大限度減少潔凈區(qū)面積,節(jié)約車間運行成本;人員入口集中在北側(cè),物料走廊設(shè)置在西側(cè),內(nèi)包材從西北側(cè)入,產(chǎn)品從西南側(cè)出,整體人、物無交叉;洗、烘、灌聯(lián)動設(shè)備呈直線型,房間靠近走廊,便于參觀;此布局適合同層內(nèi)布置2個獨立生產(chǎn)模塊。
圖2 凍干粉針車間I字型布局示意圖
圖3 水針車間I字型布局示意圖
非最終滅菌產(chǎn)品對無菌生產(chǎn)工藝、環(huán)境控制的無菌保證水平要求很高,分裝作為高風(fēng)險操作,對分裝車間的設(shè)計應(yīng)嚴格按照規(guī)范要求進行,最大限度降低產(chǎn)品污染風(fēng)險。本文結(jié)合以往項目設(shè)計經(jīng)驗,以2010版GMP要求為依據(jù),對非最終滅菌產(chǎn)品分裝車間的設(shè)計發(fā)表了一些觀點,與大家探討。