劉 毅 廖世棚 戢秋明 李 馳

中國.湖北省武漢市武東醫(yī)院 430084 △通訊作者 E-mail:3956263@qq.com

越來越多的研究報告顯示，長期使用抗精神病藥(Antipsychotics，APS)會導致代謝紊亂，尤其是非典型APS比傳統(tǒng)APS更易引起肥胖、糖耐量降低(Impaired glucose tolerance，IGT)、2型糖尿病(Diabetes mellitus,DM)等[1-3]。近年來奧氮平和帕利哌酮在臨床上得到廣泛使用，本研究的目的是探討奧氮平、帕利哌酮在用藥初期對首發(fā)精神分裂癥患者糖代謝的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

入組標準：為2013年9月-2014年6月在武漢市武東醫(yī)院精神科住院的精神分裂癥患者，為初次發(fā)病且未服用過抗精神病藥、病程超過3個月首發(fā)患者；空腹血糖值<6.7mmol/L，餐后2h血糖值<7.8mmol/L；體重指數(shù)[BMI：體重(kg)/身高(m2)]<25kg/m2；符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版精神分裂癥的診斷標準。共入組76例，根據(jù)入院編號順序逢單者服用奧氮平(以下簡稱奧氮平組)38例，男20例，女18例；平均年齡(25±7)歲；平均病程(6±3)個月；陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分為(85±10)分。逢雙者服用帕利哌酮(以下簡稱帕利哌酮組)38例，男22例，女16例；平均年齡(24±5)歲；平均病程(6±4)個月；PANSS總分(84±12)分。兩組患者年齡、性別、病程、PANSS總分等的差異無顯著性(P>0.05)。本研究由武東醫(yī)院醫(yī)學倫理會批準，由患者本人及其家屬共同簽署知情同意書。共有6例患者由于不能繼續(xù)服藥脫落(治療開始后7天內(nèi))，其中奧氮平組4例，帕利哌酮組2例，實際完成70例。脫落者資料不納入統(tǒng)計分析。

排除無神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其它精神疾病；無明確的肥胖、飲食障礙、糖尿病、高血壓和心臟病史；無藥物或酒精依賴史。

1.2 方法

1.2.1 抗精神病藥治療 奧氮平組起始劑量為5mg/d，1周內(nèi)逐漸加量到15～20mg/d。帕利哌酮組起始劑量為3mg/d，1周內(nèi)逐漸加量到9～12mg/d。以單用藥為主，必要時合用小劑量苯二氮卓類藥物和安坦,共觀察4周。

1.2.2 葡萄糖耐量試驗(OGTT) 患者在早晨7時空腹使用促凝管抽取肘靜脈血5ml，然后給患者1次口服定量糖水(葡萄糖75g+溫開水300ml)，再分別于餐后1h、2h、3h抽取肘靜脈血5ml備用，測定4次血糖值。治療第4周末患者再次重復上述操作。血糖由美國Lifecan公司生產(chǎn)的快速血糖值測定儀(One Touch II)及相同批號的血糖值試紙進行指尖微量血糖值測定。根據(jù)1998年世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標準[4]，確定餐后2h血糖值<7.8mmol/L為糖耐量正常，7.8～11.1mmol/L為糖耐量減低(IGT)，>11.1mmol/L為異常。

1.2.3 測定指標 于治療前和治療第4周末(以下稱為治療后)分別采血1次，取5ml靜脈血，離心沉淀后取血清在-20℃低溫冰箱保存，后取冰凍血清采用放射免疫法測定胰島素、C肽、瘦素濃度。血脂采用OLYMPUSAV 1000全自動生化分析儀。計算BMI，繪制糖耐量曲線，計算曲線下面積[AUC=餐后1h值+餐后2h值+1/2(空腹值+餐后3h值)]。

1.3 統(tǒng)計處理

采用SPSS 10.0軟件行治療前后組內(nèi)配對t檢驗，組間治療前后差值t檢驗。

2 結 果

2.1 奧氮平和帕利哌酮對各指標影響的比較

見表1。經(jīng)成組t檢驗，治療前兩組患者的各指標差異無顯著性。經(jīng)組內(nèi)配對t檢驗，奧氮平組患者治療前后1h血糖值、血胰島素、C肽、甘油三酯的差異有顯著性(P均<0.05)，2h血糖值、AUC、BMI、瘦素的差異有非常顯著性(P均<0.01)；帕利哌酮組患者治療前后BMI、瘦素明顯增高，差異有非常顯著統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。組間治療前后各指標差值經(jīng)t檢驗，奧氮平與帕利哌酮對餐后2h血糖值、C肽、女性瘦素影響的差異有非常顯著性(P<0.01)，對餐后1h血糖值、AUC影響的差異有顯著性(P均<0.05)。

表1 奧氮平組與帕利哌酮組患者治療前后各指標的比較

注：AUC：曲線下面積；BMI：體重指標；與組內(nèi)治療前后比較，配對t檢驗，*P<0.05,**P<0.01;與奧氮平組治療前后差值比較，組間t檢驗，△P<0.05,△△P<0.01

2.2 奧氮平組與帕利哌酮組發(fā)生IGT的比較

治療后，所有患者空腹血糖值均<6.7mmol/L，餐后2h的血糖值均<11.1mmol/L。帕利哌酮組1例(2.7%，8.8mmol/L)出現(xiàn)IGT，奧氮平組8例(23.5%，分別為8.0mmol/L，8.2mmol/L，8.3mmol/L，8.4mmol/L，8.6mmol/L,8.9mmol/L，9.0mmol/L，9.2mmol/L)出現(xiàn)IGT，兩組發(fā)生IGT的差異有顯著性(χ2=4.542，P<0.05)。

3 討 論

伴隨非典型APS不斷推出，藥物與糖代謝的關系越發(fā)突出，也引起精神科醫(yī)生的極大關注。有研究報道服用APS治療與未服用APS的病人相比，患糖尿病的風險升高；服用非典型APS奧氮平、喹硫平和帕利哌酮與典型APS的病人相比，可使患糖尿病的風險升高1.5倍[5]。研究表明奧氮平直接影響葡萄糖-胰島素平衡以及脂肪代謝，會導致機體代謝異常，出現(xiàn)高胰島素血癥和高脂血癥[6]。這種代謝異?？赡軙鹨葝u素抵抗狀態(tài)發(fā)生，會引起藥物所致糖尿病。本研究結果顯示，口服奧氮平治療患者餐后1h、2h血糖值均比治療前升高，與報道相一致。奧氮平對5-HT2、H1受體親和力高，5-HT2占據(jù)在90%以上，因而食欲增加和體重增加多見，腰臀比(腰圍與臀圍之比)增加，腹部脂肪的沉積可引起游離脂肪酸明顯增加，從而引起高血糖癥和糖尿病。本結果顯示，服用奧氮平后患者BMI、血甘油三酯均明顯增加，與Graham[7]等人報道的奧氮平治療首發(fā)精神分裂癥患者引起中央型肥胖、體重增加及甘油三酯升高相一致。

瘦素主要由白色脂肪細胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)攝食行為、能量代謝和體重平衡。瘦素[8]具有廣泛的生物學效應，脂肪組織分泌的循環(huán)激素，通過與下丘腦瘦素受體結合而抑制食欲、增加能量消耗，以調(diào)節(jié)機體的能量平衡。瘦素能防止腸促胰島素和葡萄糖誘導的β細胞胰島素原基因的過度表達，抑制胰島素的過度產(chǎn)生和高胰島素血癥的形成。胰島素能刺激瘦素分泌，增加瘦素表達，同時瘦素又能直接抑制胰島素分泌。服用非典型APS會引起體脂增加，而瘦素水平與體脂的百分含量呈正相關，因而瘦素分泌增多。然而持續(xù)地瘦素水平增高也會導致其受體敏感性下調(diào)，降低瘦素的生物學效應，從而發(fā)生瘦素抵抗，導致高胰島素血癥。Kraus等[9]的臨床試驗表明,奧氮平能顯著提高血清瘦素水平，影響體質量，促進脂肪沉積。本研究支持這一觀點，結果顯示奧氮平和帕利哌酮治療后患者的BMI和瘦素均較治療前明顯增加，奧氮平對女性瘦素的影響大于帕利哌酮。

非典型APS引起IGT的發(fā)病機制尚不明了。目前機制主要認為[10]：藥物抑制胰島素的釋放引起胰島素抵抗和葡萄糖的利用受損；藥物對胰島β細胞上5-HT受體的阻滯有關；通過影響下丘腦多巴胺5-HT受體功能從而間接影響胰島素分泌。同時非典型APS引起血脂升高體重增加與葡萄糖調(diào)節(jié)功能異常交互作用，達成累加效應促發(fā)臨床不良轉歸導致糖尿病的發(fā)生。IGT的發(fā)生與APS日劑量和服用時間無關，卻與藥物種類有關[11]，本研究結果也證實了這一點，奧氮平引起IGT的發(fā)生明顯高于帕利哌酮。本研究認為，奧氮平對首發(fā)精神分裂癥患者糖代謝的影響大于帕利哌酮，IGT是屬于正常血糖代謝與糖尿病之間的中間狀態(tài)，是發(fā)生糖尿病和心血管疾病的危險因素，在抗精神病藥物治療中，規(guī)范化監(jiān)測血糖，早期干預，綜合治療，有可能使血糖恢復正常。

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