尹德成++++++彭強(qiáng)

[摘要] 小肝綜合癥（small—for-size syndrome，SFSS）是一種活體肝移植后或擴(kuò)大肝葉切除后出現(xiàn)的臨床綜合癥。其預(yù)后直接影響患者的生命和生活質(zhì)量。醫(yī)學(xué)界對(duì)其確切概念和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。該研究對(duì)小肝綜合征的定義、發(fā)生的病理生理機(jī)制、小肝綜合癥對(duì)肝臟再生的影響，以及其治療技術(shù)的研究進(jìn)展作了概括闡述，對(duì)小肝綜合癥未來(lái)的研究方向提出了相關(guān)見(jiàn)解。

[關(guān)鍵詞] 小肝綜合癥；肝臟再生；肝移植

[中圖分類(lèi)號(hào)] R [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）12（c）-0197-02

小肝綜合癥（Small—for-size syndrome，SFSS）是一種發(fā)生于尸體劈裂式肝移植、活體減體積肝移植或擴(kuò)大肝切除術(shù)后的以急性肝功能障礙為主要特征的臨床綜合征。其確切概念尚未完全統(tǒng)一，目前公認(rèn)的是：肝移植中由于受體植入的肝臟體積太小，或者是切除肝大部后殘留的肝臟體積太小，導(dǎo)致在功能上需求不被滿足而出現(xiàn)的一種臨床綜合癥。植入受體的移植肝的體積越小，其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越大[1]。其臨床表現(xiàn)為術(shù)后出現(xiàn)膿毒血癥、胃腸出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。約50%的患者在移植后4～6周死于肝功能衰竭和敗血癥。其病理組織學(xué)改變?yōu)椋耗懰ń?jīng)膽汁淤積而形成，肝細(xì)胞呈脂肪變性、氣球樣變，肝臟缺血性壞死區(qū)與增生區(qū)共存[2]。該研究對(duì)小肝綜合征的定義、發(fā)生的病理生理機(jī)制、小肝綜合癥對(duì)肝臟再生的影響，以及其治療技術(shù)的研究進(jìn)展，如供者和移植物的選擇、影像輔助技術(shù)應(yīng)用、手術(shù)技術(shù)的發(fā)展、小體積移植物功能體積選擇優(yōu)化處理等方面作了概括闡述，對(duì)小肝綜合癥未來(lái)的研究方向提出了相關(guān)見(jiàn)解。

1 移植肝臟體積與小肝綜合癥

小肝綜合癥多見(jiàn)于成人活體肝移植（LDLT）或尸肝移植中的尸體劈裂式肝移植術(shù)后。尸體劈裂式肝移植將1個(gè)成人肝臟分別移植給2個(gè)兒童或1個(gè)成人及1個(gè)兒童，導(dǎo)致受體的肝臟體積不足，發(fā)生小肝綜合征。成人活體肝移植（LDLT）中既需要為受者提供足夠的功能性肝體積量，又要為供者保留足夠的剩余功能性肝體積量，容易導(dǎo)致供體或受體肝臟體積不足。而關(guān)于人體肝臟移植成活的最小肝臟體積因倫理學(xué)原因國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道。目前國(guó)際上對(duì)移植肝體積多采用兩種評(píng)價(jià)指標(biāo)，移植物受體重量比（GRWR）是其中之一，且通常認(rèn)為GRWR應(yīng)>0.8%，才能夠保證受體有效的肝臟功能；而另一評(píng)價(jià)指標(biāo)為移植物標(biāo)準(zhǔn)肝體積比（GV/SLV），GV/SLV>40%為可接受值。實(shí)際移植中若移植肝指標(biāo)低于上述標(biāo)準(zhǔn)，受體容易發(fā)生小肝綜合征[3]。

2 小肝綜合癥的病理生理機(jī)制

小持續(xù)性門(mén)脈高壓以及過(guò)度門(mén)脈灌注是肝綜合癥的主要病理生理機(jī)制[4]。從解剖結(jié)構(gòu)上來(lái)看，門(mén)靜脈血流在自身調(diào)節(jié)方面能力不夠，但肝動(dòng)脈血流在自身調(diào)節(jié)方面能力是比較強(qiáng)的。肝動(dòng)脈緩沖效應(yīng)是指，門(mén)靜脈血流變化能夠引起肝動(dòng)脈血流發(fā)生相應(yīng)的變化[5]，在移植肝臟中也存在這一緩沖效應(yīng)，也就是指門(mén)靜脈血的速度以及流量超出生理狀態(tài)，肝動(dòng)脈流量引起代償性降低[6]，反之亦然[7]。部分肝移植術(shù)后，門(mén)靜脈血流由之前全肝承受變成移植物承受，所以移植后的過(guò)度灌注比全肝移植表現(xiàn)的更為明顯。絕對(duì)與相對(duì)的門(mén)靜脈血流在部分肝移植術(shù)后有所增加，從而減少肝動(dòng)脈血流[8]。門(mén)靜脈壓力的升高會(huì)因小移植物門(mén)脈阻力過(guò)大而引起[9]。小肝移植物在門(mén)靜脈再灌注后5 min能出現(xiàn)肝竇淤血及出血，其嚴(yán)重程度與移植物大小的關(guān)系成反比。在電鏡下能夠看到線粒體水腫，肝竇內(nèi)皮、肝細(xì)胞空泡變性。狄氏間隙塌陷以及內(nèi)皮層破壞在24 h之后能夠出現(xiàn)[10]。過(guò)度門(mén)脈灌注和持續(xù)性門(mén)脈高壓導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎癥細(xì)胞因子經(jīng)釋放，造成肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及肝細(xì)胞受損，主要體現(xiàn)在移植物內(nèi)皮素-1表達(dá)上調(diào)、移植肝肝竇超微結(jié)構(gòu)損害、血漿一氧化氮濃度下降、熱休克蛋白70（HSP-70）和血紅素氧化酶-1表達(dá)降低[11]。最終形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致肝組織細(xì)胞的壞死和肝功能衰竭。

3 小肝綜合癥對(duì)肝臟再生的影響

肝體積不足的情況下，由于供受體的門(mén)靜脈、肝靜脈不匹配，以及有效血管床的減少，使得移植后小體積肝臟的門(mén)靜脈血流增加、壓力升高。門(mén)靜脈壓力升高使肝竇內(nèi)充血，內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，內(nèi)皮細(xì)胞脫落引起竇內(nèi)線性結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的竇周隙塌陷，肝細(xì)胞內(nèi)線粒體發(fā)生缺氧、腫脹、變性，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞的損害、壞死。由于肝動(dòng)脈血流減少，肝動(dòng)脈容易形成血栓，此外，膽汁淤積，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞缺血、缺氧，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞的壞死。同時(shí)，影響肝臟再生。Debonera F[12]等的研究表明，在肝移植中，當(dāng)冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)，TNF-α，IL-6和STAT3等因子的活性明顯增強(qiáng)，而這些因子在應(yīng)激狀態(tài)下、肝細(xì)胞再生中發(fā)揮著重要作用。例如TNF-α在缺血再灌注損傷中發(fā)揮著雙重效應(yīng)，即可誘發(fā)缺血再灌注損傷，又可啟動(dòng)肝臟再生。但過(guò)高的炎性介質(zhì)釋放，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎性介質(zhì)瀑布效應(yīng)和炎性介質(zhì)綜合征，對(duì)機(jī)體組織細(xì)胞產(chǎn)生危害。如果冷缺血損傷超過(guò)細(xì)胞的反應(yīng)能力，機(jī)體雖能產(chǎn)生TNF-α和IL-6，但肝細(xì)胞不能對(duì)啟動(dòng)的信號(hào)產(chǎn)生作用，細(xì)胞復(fù)制和再生不能完成。此外，selzner等[13]研究顯示，肝臟組織因長(zhǎng)時(shí)間缺血，肝組織中IL-6以及TNF-α的表達(dá)水平明顯降低，肝細(xì)胞的再生受到抑制。肝細(xì)胞損害效果大于再生效果，移植肝臟就會(huì)發(fā)生急性肝功能障礙，對(duì)機(jī)體帶來(lái)危害，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致機(jī)體死亡。

4 小肝綜合征的防治

在臨床減體積肝移植中，術(shù)前常規(guī)做影像學(xué)增強(qiáng)CT或MRI檢查，利用供者術(shù)前影像學(xué)資料，基于肝中靜脈轄區(qū)體積來(lái)規(guī)劃右半供肝切取平面，盡量選擇能同時(shí)滿足移植肝受者體重比>0.8%和供者剩余肝功能性體積>35%供者標(biāo)準(zhǔn)肝體積的肝實(shí)質(zhì)離斷分割平面，以獲得安全可行的最佳供肝切取平面方案，以此取得良好效果[14]。目前，基于解剖、3D血管成像技術(shù)引導(dǎo)下選擇切除部位，同時(shí)在術(shù)中采取保護(hù)性外科吻合，已成為減體積肝移植術(shù)后防止出現(xiàn)供體或受體小肝綜合癥的手術(shù)規(guī)范。這一系列的措施使得SFSS發(fā)生率逐漸降低，在感染、排斥、再手術(shù)率、存活率等方面與全肝移植達(dá)到了的水平相近[15]。endprint

減體積肝移植術(shù)后，針對(duì)持續(xù)性門(mén)脈高壓和過(guò)度門(mén)脈灌注的治療，可以減少小肝綜合癥及相關(guān)癥狀的發(fā)生。有研究表明，在小肝綜合癥或者術(shù)后肝功能衰竭患者中通過(guò)門(mén)靜脈血漿置換（PP）加體外連續(xù)門(mén)靜脈分流（ECPD），可以有效減輕肝臟毒性負(fù)荷和高灌注損傷[16]。Karvellas CJ等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)急性肝衰竭時(shí)，低溫治療雖然沒(méi)有增加遠(yuǎn)期生存率及肝移植成功率，但其對(duì)年輕的急性肝衰竭患者卻有一定的治療作用。最近國(guó)內(nèi)也有報(bào)道稱，重組人促紅細(xì)胞生成素可通過(guò)激活肝臟組織p-eNOSser1177，調(diào)節(jié)血清中NO與ET-1之間的平衡，發(fā)揮對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[18]。Kim SJ[19]等的研究表明未分化的脂肪干細(xì)胞具有改善急性肝損傷小鼠的肝功能的能力。在外周循環(huán)脂肪干細(xì)胞移植中，其能通過(guò)內(nèi)分泌或旁分泌作用，減輕肝臟損害，這也為小肝綜合癥的治療提供了一個(gè)新的方向。

5 總結(jié)

綜上所述，小肝綜合癥是一種以減體積肝移植術(shù)后發(fā)生的急性肝臟功能障礙為表現(xiàn)的臨床綜合癥。它的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的生存。隨著對(duì)其發(fā)生機(jī)制研究的深入和影像輔助技術(shù)及手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，其發(fā)生率得到逐步降低。在未來(lái)，隨著干細(xì)胞或肝細(xì)胞移植等領(lǐng)域研究的突破及對(duì)肝細(xì)胞再生機(jī)制的深入理解，它的防治可能會(huì)得到根本解決，并且可能為減體積肝移植技術(shù)提供新的突破，這將在很大程度上緩解移植肝源的短缺問(wèn)題，從而挽救更多患者的生命。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Roll GR，Parekh JR，Parker WF， et al. Left hepatectomy versus right hepatectomy for living donor liver transplantation：shifting the risk from the donor to the recipient..Liver Transplantation，2013，19（5）：472-81.

[2] Heaton N.Small—for-size liver syndrome after auxiliary and split liver transplantation：donor selection.Liver Transpl，2003，9（9）：S26-S28.

[3] 黃潔夫.我國(guó)活體肝移植的若干問(wèn)題[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2009（22）：1513-1516.

[4] 王偉林. 活體肝移植術(shù)后小肝綜合癥的預(yù)防與治療.肝膽外科雜志，2014，22（2）：152-153.

[5] Ayuse T， Br ienza N， O. Donnell C P， et al. Pressure-flow analysis of portal vein and hepatic artery interactions in porcine liver[J].Am J Physiol，1994，267（4）：1233-1242.

[6] Bo lognes iM， Sacerdo ti D， Bom bonato G， et a.l Change in portal flow a fter liver transplantation： effect on hepatic arterial resistance ind ices and role of spleen size[J].H epato logy，2002（35）： 601-608.

[7] H ende rson JM， G ilm oreG T， M ackayG J， et al. Hemodynamics during liver transp lantation： the interactions between card iac output and portal venous and hepatic arterial flows[J].H epato logy，1992（16）：715-718.

[8] 任志剛，周琳，鄭樹(shù)森.小肝綜合征（SFSS）的研究進(jìn)展[J].中華肝膽外科雜志，2011，17（5）：437-439

[9] Ito T， K iuch iT， Yamamo toH， et al. Changes in portal venous pressure in the early phase after living donor liver transplantation pathogenesis and clinica limplications [J].Transplanta tion，2003，75（8）：1313-1317.

[10] Kwan Man，Chung-Mau Lo， Irene Oi-Lin Ng，et al. Liver transplantation in rats using small-for-size grafts： a study of hemodynamic and morphological changes[J].A rch Surg， 2001，136（3）： 280- 285.

[11] 潘光棟，嚴(yán)律南.成人活體右半肝移植和小肝綜合征[J].國(guó)際外科學(xué)雜志，2006，33（4）：256-259.

[12] Debonera F，wallg GD，xie JF，et al.severe preservation injury induces IL-6/STAT3 activation with 1ack of cell cycle progression after partial liver graft transplantation.Am J Transplant，2004，4（12）；1964-1971.endprint

[13] N Selzner， M Selzner， Y Tian， Z Kadry，et al.Cold ischemia decreases liver regeneration after partial liver transplantation in the rat： A TNF‐α/IL‐6‐dependent mechanism. Hepatology，2002，36（4）：812-815.

[14] 冷建軍，董家鴻，段偉東，等.基于肝中靜脈轄區(qū)體積優(yōu)化活體右半肝移植供肝切取手術(shù)的規(guī)劃-中華普通外科雜志，2012（10）：777-780.

[15] 嚴(yán)律南.活體肝移植的現(xiàn)狀與展望.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2007，14（2）：128-131.

[16] Hou P，Chen C，Tu YL，et al. Extracorporeal continuous portal diversion plus temporal plasmapheresis for "small-for-size" syndrome[J]. World J Gastroenterol，2013，19（33）：5464-72.

[17] Karvellas CJ，Stravitz RT，Battenhouse H，et al.Therapeutic hypothermia in acute liver failure： A multi-center retrospective cohort analysis[J]. Liver Transplantation，2015，21（1）.

[18] 付文廣.rHuEPO預(yù)處理對(duì)大鼠自體肝移植缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D].南方醫(yī)科大學(xué)：外科學(xué)（普通外科學(xué)），2013.

[19] Kim SJ， Park KC， Lee JU，et al.Therapeutic potential of adipose tissue-derived stem cells for liver failure according to the transplantation routes[J].J Korean Surg Soc，2011，81（3）：176-86.

（收稿日期：2014-09-30）endprint