孫超，孫發(fā)，2＊＊，邢俊平，樊國軍，趙伊立，王成躍，唐開發(fā)，2＊＊

(1.貴陽醫(yī)學院附院泌尿外科，貴州貴陽550004;2.貴陽醫(yī)學院醫(yī)學科學研究所，貴州貴陽550004;3.西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

低促性腺激素性性腺功能減退癥(hypogonadotropic hypogonadism，HH)是一種先天性促性腺功能低下或合并有嗅覺缺失聯(lián)合出現(xiàn)的病征，發(fā)病率男性為1/10 000，女性為1/50 000，患者多因性功能低下、男性不育、兩性畸形等原因就診［1-2］。目前臨床上對HH的輔助檢查包括下丘腦-垂體-性腺軸功能，染色體核型分析，GnRH激發(fā)試驗，人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)激發(fā)試驗，頭顱影像學檢查，骨齡測定及性激素測定［3］。骨鈣素(osteocalcin，OC)又稱骨鈣蛋白，是由成骨細胞分泌的一種特異性非膠原蛋白，血清中OC水平變化，直接反映成骨細胞活性，是成骨細胞功能和骨質礦化的特殊標志物，作為骨轉換標志物逐漸被臨床應用，其作為骨代謝的標志物在臨床應用中敏感性、特異性高［4］。本研究通過測定HH患者血清骨鈣素(OC)水平及性激素水平，探討血清OC與HH的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2007年3月～2013年12月低促性腺激素性性腺功能減退癥男性患者98例作為病例組，并選取同期、同區(qū)域、同年齡匹配的健康男性100例作為對照組。病例組和對照組在年齡、性別、來自的區(qū)域等均匹配，經統(tǒng)計學分析兩組之間無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。病例組98例患者均為男性，年齡15～26歲，平均(17.38±2.65)歲;正常對照組:100例健康對照均為男性，年齡16～28歲，平均(17.40±2.94)歲。所有研究對象均填寫一個調查問卷包括:個人史、生育史、既往史及家族史等，并填寫科研知情同意書，該項研究得到貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 診斷及納入及排除標準

(1)性腺發(fā)育落后:表現(xiàn)為性腺發(fā)育障礙、性幼稚體型，可伴隨生長落后，性激素水平表現(xiàn)為低血清睪酮，低促卵泡生成素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)或合并低促黃體酮生成素(luteinizing hormone，LH);(2)或合并嗅覺功能障礙:X-性染色體連鎖KS患者幾乎均有不同程度的嗅覺缺陷;(3)或合并多種先天畸形:如色盲、聽力減退、高腭弓、腭裂、單腎發(fā)育不全和先天性心臟病等;(4)染色體核型分析:所有患者血淋巴細胞染色體核型均男性為46，XY;(5)GnRH激發(fā)試驗:垂體對外源性GnRH激發(fā)反應差異較大;(6)HCG激發(fā)試驗:患者對HCG刺激反應波動較大;(7)頭顱影像學檢查:大多數(shù)患者無明顯異常發(fā)現(xiàn)，或顱內MRI證實部分患者無嗅球和嗅管，并存在不同程度的大腦嗅溝非對稱性發(fā)育不良;(8)骨齡測定:HH患者骨齡通常較同齡人滯后。排除標準:排除Kinefelter綜合征和Turner綜合征。

1.3 研究方法

血清性激素檢測對所有研究對象空腹采取外周靜脈血5 mL，2 000 g離心5 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別測定血清FSH、LH、泌乳素(prolactin，PRL)，孕酮(progesterome，P)，雌二醇(estradiol，E2)和睪酮(testosterone，T)，每份樣本均行3次檢測并取平均值。

1.4 血清骨鈣素檢測

所有研究對象空腹采取外周靜脈血5 mL，2 000×g離心5 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清OC，每份樣本均行3次檢測并取平均值。

1.5 統(tǒng)計學分析

該研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 11.6進行處理，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，組間差異采用方差分析，血清OC與FSH、LH及T之間的相關性采用logistic回歸分析，以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清性激素與OC水平

對照組FSH、LH及T明顯高于病例組，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，而PRL、P和E2在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。對照組OC水平明顯高于病例組，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。見表1。

2.2 血清OC與FSH、LH、T相關性

在病例組中，采用logistic回歸分析的方法對血清T、FSH、LH及OC水平分析，血清OC與T呈正性相關(β=0.490，95%CI=0.080～0.150，P＜0.001)，OC與FSH呈正性相關(β=0.240，95%CI=0.046～0.167，P=0.001)，OC與LH無明顯相關性(β=0.093，95%CI=-0.020～0.109，P=0.175)。見表2。

表1 對照組與病例組血清性激素及骨鈣素水平Tab.1 The serum sex hormone levels and osteocalcin levels in normal control group and patient group

3 討論

1856年Maestrede Sanjuan報道存在性功能低下伴嗅覺障礙這一疾病，1944年美國紐約的精神病遺傳學家Kallmann首先報道了3個家族中的12例類無睪癥，其中9例伴有嗅覺缺失，并開始提出這是一種遺傳性疾病，此后各國相繼有多個家族性和散發(fā)病例報道。低促性腺激素性性腺功能減退癥患者主要表現(xiàn)為第二性征低下、性功能障礙同時常伴有嗅覺缺失或部分缺失，且被認為是男性不育的重要原因之一［1-5］。HH在臨床上主要表現(xiàn)為性腺發(fā)育落后(如性幼稚等)，嗅覺功能完全喪失或減退，合并多種先天畸形(如腭裂、隱睪等)以及頭顱影像學檢查大多數(shù)患者無明顯異常，但近年頭顱MRI發(fā)現(xiàn)部分患者無嗅球和嗅管［6］。目前在臨床上HH患者的診斷主要通過臨床表現(xiàn)、體格檢查及輔助檢查下丘腦-垂體-性腺軸功能檢測，染色體核型分析，GnRH激發(fā)試驗，人絨毛膜促性腺激素(HCG)激發(fā)試驗，頭顱影像學檢查以及骨齡測定等［7-9］。

表2 病例組血清OC水平與FSH、LH及T回歸分析Tab.2 The logistic analysis of OC and FSH，LH，and T in patient group

骨鈣素又稱骨γ-羧基谷氨酸蛋白(BGP)，是成熟成骨細胞合成和分泌的一種特異的非膠原骨基質蛋白［10］。血清骨鈣素主要生理功能是維持骨正常鈣化速率，抑制軟骨礦化速率，直接反映骨形成和骨重建［11］。既往研究認為血清骨鈣素水平與空腹血糖、胰島素濃度，體脂含量呈負相關，確立了骨鈣素調節(jié)糖代謝的重要作用，對其機制的了解將為治療糖尿病提供新的靶點［12］。Overvad等［13］研究發(fā)現(xiàn)血液中非羧基化骨鈣素可作用于β細胞、脂肪細胞及睪丸間質細胞，促進胰島素，脂聯(lián)素和睪酮的分泌，對能量代謝和雄性生殖起調節(jié)作用。臨床數(shù)據(jù)也顯示骨鈣索與糖尿病、非酒精性脂肪肝等多種能量代謝病存在密切的相關性。另外，Oury等［14］在研究骨骼系統(tǒng)和生殖的相關性中發(fā)現(xiàn)骨鈣素可以影響睪丸對睪酮的產生和分泌。

在該項研究中發(fā)現(xiàn)，低促性腺激素性性腺功能減退癥患者組骨鈣素水平顯著低于正常健康對照組(P＜0.001);同時低促性腺激素性性腺功能減退癥患者組血清睪酮、促卵泡生成素，促黃體酮生成素水平均顯著低于正常健康對照組(P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001)。經logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)血清骨鈣素水平分別與血清睪酮、促卵泡生成素成正性相關(β=0.490，P＜0.001;β=0.240，P=0.001)，而與血清促黃體酮生成素無明顯相關(β=0.093，P=0.175)。因此，導致低促性腺激素性性腺功能減退癥患者血清睪酮降低的原因除了與血清促卵泡生成素水平低存在相關性，也可能與血清骨鈣素水平較低存在相關性。然而，該研究僅從血清骨鈣素水平以及性激素水平來分析骨鈣素與低促性腺激素性性腺功能減退癥的相關性。同時存在病例數(shù)較少、人種單一，單中心等因素。因此骨鈣素與低促性腺激素性性腺功能減退癥的相關性以及發(fā)病機制均有待于進一步研究。

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