朱慧婷 徐召飛

（江西省兒童醫(yī)院，江西 南昌330006）

氟伐他?。‵luvastatin）是第一個全化學合成的HMG－CoA還原酶抑制劑，競爭性抑制膽固醇的生物合成，降低肝細胞內膽固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受體的合成，并加速從血漿中清除LDL－C，以達到降低血脂的作用［1－2］。那格列奈（Nateglinide）屬非磺脲類促胰島素分泌劑，用于治療2型糖尿病的新型口服降血糖藥，該藥起效迅速、持續(xù)作用時間短，降糖效果佳，不良反應少且輕［3］。臨床治療中調節(jié)血脂藥物、降血糖聯(lián)合應用情況非常普遍，了解聯(lián)合用藥可能存在的藥物相互作用，對臨床用藥的安全性具有重要意義。本文通過研究氟伐他汀、那格列奈合用對氟伐他汀藥代動力學特征的影響，為臨床合理用藥提供理論依據。

1 材料與方法

1．1 試藥和試劑

氟伐他汀鈉膠囊（來適可）由北京諾華制藥有限公司生產（規(guī)格：40mg／粒，批號：20141022）；那格列奈片（唐力）由北京諾華制藥有限公司生產（規(guī)格：120mg／片；批號：20140215）；甲醇（色譜純），乙酸乙酯，Merck公司生產；其余試劑均為市售分析純。

1．2 儀器

島津LCMS－2010EV高效液相色譜—質譜聯(lián)用儀；CBM－20A 系統(tǒng)控制器；LC－20AB 雙泵；SIL－20A自動進樣器；CTO－20A柱溫箱；電磁切換閥；LCMSsolution色譜工作站；XW－80A旋渦混勻器；N－EVAP 112干浴氮吹儀；Anke LXJ－Ⅱ大容量多管離心機；Sigma 3K30臺式超高速冷凍離心機。

1．3 色譜及質譜條件

分 析 柱 Shim－Pack ODS C18（250mm ×2．0mm 5m）；流動相：甲醇－0．1%醋酸溶液（60∶40v／v），流速0．2ml·min－1，柱溫：35℃；選擇性離子檢測（SIM）；電噴霧離子化（ESI）；離子極性：負離子；檢測對象：氟伐他汀，鈉，m／z：410．2；瑞舒伐他汀，m／z：480；霧化氣流速1．5L·min－1；干燥氣流量：4．0L·min－1，檢測電壓1．60kV；曲形脫溶劑裝置溫度：250℃；加熱塊溫度：200℃。

1．4 血漿樣品的處理過程

取血漿0．5ml，精密加入15μl內標（瑞舒伐他汀，10μg／ml），再加100μl 0．1mol·L－1冰醋酸溶液，混勻后加5．0ml乙酸乙酯，振蕩5min，4500 r／min離心10min，取上清液4．0ml，置50℃干浴鍋中氮氣揮干，以0．1ml甲醇溶解殘渣，再經18000 rpm離心10min后，取10μl進樣，用峰面積進行定量LC－MS分析。

1．5 試驗設計

本試驗采用隨機、開放、單周期，平行試驗設計，試驗經過倫理委員審批通過，試驗前所有受試者均簽署知情同意書，24名男性受試者隨機分為兩組，年齡為20～40歲，體重指數19～24kg／m2，體重相差不超過10kg；無藥物過敏史，無影響藥物吸收的消化系統(tǒng)疾病，無影響藥物代謝的肝、腎功能不全等疾病，經體格檢查，心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能及肝功能實驗室檢查合格，受試前2周內未服過任何藥物，試驗結束后3d體檢復查相關檢查，考察其安全性。單藥組和合用組分別空腹同時口服氟伐他汀鈉膠囊（來適可）40mg，氟伐他汀鈉膠囊40mg和那格列奈片（唐力）120mg，于服藥前（0h）及服藥后0．25，0．5，0．75，1．0，1．5，2．0，2．5，3．0，4．0，6．0，8．0 和12．0h分 別采集上肢靜脈血4ml至肝素化試管中，以3000r／min離心10min，分離出血漿置－20℃冷凍保存。離心分離血漿。血漿按照“1．4”項下方法操作，進行LCMS分析，測得的平均血藥濃度－時間曲線。

1．6 藥代動力學評價和數據分析

所有計量資料均采用ˉx±s表示，根據氟伐他汀鈉血藥濃度，繪制血藥濃度－時間曲線，采用中國藥理學會數學藥理專業(yè)委員會DAS2．0統(tǒng)計計算軟件進行數據處理，計算單用氟伐他汀鈉膠囊及其合用那格列奈片后的藥代動力學參數。

2 結果

2．1 受試者的人口學特征

兩組受試者基線時在人口學特征組間比較，組間差異無統(tǒng)計學意義P＞0．05，表明兩組均衡，具有良好的可比性。詳見表1。

表1 兩組受試者一般資料比較（n＝12）

表2 單用和聯(lián)合用藥后主要藥代動力學參數（ˉx±s）

2．2 藥代動力學參數

24例受試者全部的按方案要求完成臨床試驗全部內容，單用組和聯(lián)用組所得血藥濃度數據結果經DAS2．0處理后，主要藥代動力學參數見表2，兩組的 Cmax、Tmax、AUC0－t、AUC0－∞、t1／2β分別經t檢驗均無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。

2．3 血藥濃度—時間曲線

24例受試者單藥組氟伐他汀鈉膠囊及聯(lián)合應用那格列奈片后不同時間點血漿中鹽酸氟伐他汀的血藥濃度—時間曲線。見圖1。

圖1 單用及聯(lián)用后氟伐他汀平均血藥濃度—時間曲線

3 討論

隨著我國人口老齡化的進展和環(huán)境的復雜化，同時合并多種疾病的患者與日俱增，臨床最為常見多為同時合并有高血壓、高血脂和高血糖的“三高”患者，此類患者的臨床治療多數情況下需要合并應用調節(jié)血脂藥物、降血糖以及其他藥物治療，藥物的聯(lián)合應用帶來的可能是更多的藥物相互作用，從而影響治療效果，甚至產生嚴重的不良反應。有研究表明，部分降血脂藥物與降血糖藥或其它藥物可能發(fā)生藥物相互作用，不同的個體服用同等劑量氟伐他汀時，表現出顯著的療效差異，此類個體差異的存在可能與OATP1B1及CYP2C9遺傳多態(tài)性對其轉運代謝的影響有一定關系［4］。如患者聯(lián)合應用OATP1B1轉運受體或肝藥酶CYP2C9底物的藥物，服用常規(guī)劑量的氟伐他汀，可能會引起作用靶點藥物濃度積聚或降低，從而產生不良反應或毒性，需通過調整給藥劑量，達到相應的降血脂治療。而有研究文獻報道OATP1B1為那格列奈從血液中轉運入肝細胞的主要轉運體，其肝攝取作用對那格列奈的代謝也有很大影響［5］?；谀歉窳心闻c氟伐他汀均是OATB1B1的底物［6］，是轉運其進入肝細胞的主要載體，并且兩種藥物均由細胞色素P450酶CYP2C9進行肝臟代謝［7－8］。有研究表明氟伐他汀的常規(guī)劑量為20～40mg／d，不同的個體服用同等劑量氟伐他汀時，表現出顯著的療效差異，Cmax及 AUC相差分別可達5～7倍［9］，存在如此大的個體差異可能與OATP1B1及CYP2C9遺傳多態(tài)性對其轉運代謝的影響有一定關系，也可能與合用其它藥物產生基于競爭抑制藥物轉運體OATP1B1和細胞色素P450酶CYP2C9的作用而導致。因此是在氟伐他汀臨床治療中藥物聯(lián)合應用治療中需要考慮的重要因素。

本文圍繞氟伐他汀與那格列奈的合用是否存在藥物相互作用而致氟伐他汀體內藥代動力學的改變，建立了專屬性強、特異性高的血漿樣品中氟伐他汀HPLC－MS的檢測方法，結果顯示氟伐他汀單用和與那格列奈片聯(lián)合應用后，兩組受試者耐受性良好，無不良事件的發(fā)生，安全性均較好。氟伐他汀人體藥代動力學特征與單次用藥相比較未有明顯改變，主要藥代動力學參數（Cmax、Tmax、AUC0－t、AUC0－∞、t1／2β）兩組比較無顯著差異（P＞0．05），采用本研究建立的HPLC－MS的檢測方法獲得的氟伐他汀藥代動力學參數與相關研究報告結果基本一致［10］。雖然大量藥代動力學研究發(fā)現氟伐他汀與那格列奈體內藥物代謝過程可能受細胞色素P450酶和肝細胞主要轉運體的影響，因此，同類藥物合同時應考慮競爭或抑制作用的發(fā)生，但本研究結果證實單次給藥聯(lián)合應用該兩種藥物并未發(fā)現存在明顯的相互競爭或抑制作用，氟伐他汀體內過程兩組受試者基本一致，本文結果可為氟伐他汀和那格列奈片的臨床聯(lián)合應用提供可靠的理論依據和用藥參考。本研究主要從單次給藥考察兩藥合用后藥代動力學方面的相互作用，樣本量依據生物等效性和藥代動力學相關指導原則實施，共選擇24例受試者，例數可能較少，但所求得藥代動力學數據結果應無有較大差異，所得結果與相關文獻報道的結果也基本相符。此外，多次給藥后是否存在同樣的結果尚待進一步研究發(fā)現。

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