張 芹 苗亞麗 李云東 郭 冉

( 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272011)

早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療臨床觀察

張 芹 苗亞麗 李云東 郭 冉

( 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272011)

目的 觀察早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的近期療效、美容效果和不良反應(yīng)。方法 選自我院2010年6月至2013年6月早期乳腺癌患者100例，保乳手術(shù)后均行調(diào)強(qiáng)適形放療。隨機(jī)分為大分割放療組及常規(guī)放療組各50例。大分割放療組全乳照射：6MV-X線43.2Gy/16次，瘤床補(bǔ)量：8MeV-電子線10.8GY/4次，2.7GY/次,總療程28d。常規(guī)放療組全乳照射：6MV-X線50Gy/25次，瘤床補(bǔ)量：8MeV-電子線12GY/6次，2.0GY/次,總療程41d。結(jié)果 大分割放療組與常規(guī)放療組2a局部控制率分別為98% 和100%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.313)；2年生存率2組均為100%；美容效果及不良反應(yīng)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.819；P=0.971)。而放療次數(shù)由31次降至20次，療程由43d降至28d。結(jié)論 乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的近期療效、不良反應(yīng)和美容效果與常規(guī)分割放療相似，且能顯著縮短治療時(shí)間，降低治療費(fèi)用。

乳腺癌 ；保乳術(shù)； 放射療法 ；大分割放療 ； 治療結(jié)果

早期乳腺癌保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療，獲得了與改良根治術(shù)相似的局部控制率及生存率[1-2]，而且保存了乳腺的美觀，使患者生活質(zhì)量明顯提高。由于多方面的原因，國(guó)內(nèi)保乳治療率顯著低于歐美國(guó)家。隨著精確放療技術(shù)的不斷發(fā)展，三維適形與調(diào)強(qiáng)適形放療越來(lái)越多地應(yīng)用保乳患者的放射治療中，使得乳腺得到更好的劑量分布及更小的放射損傷。但由于精確放療費(fèi)用較高、放療時(shí)間長(zhǎng)，一部分早期乳腺癌患者拒絕保乳治療。因此，在不降低療效、不增加不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上改變常規(guī)分割照射模式,縮短放療時(shí)間，有可能使更多早期乳腺癌患者接受保乳治療。近年來(lái)，大分割放療成為保乳術(shù)后放療研究的熱點(diǎn)，并在歐美國(guó)家得到較為廣泛的認(rèn)可[3]。國(guó)內(nèi)保乳術(shù)后大分割放療的研究較少，我院自2010年6月至2013年6月行保乳手術(shù)100例，術(shù)后行放射治療，隨機(jī)分為大分割放療組50例，常規(guī)分割放療組50例，就近期療效、美容效果及不良反應(yīng)方面進(jìn)行了觀察。報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 一般資料

我院2010年6月至2013年6月期間，100例早期乳腺癌保乳手術(shù)患者，所有病例均符合入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡24～55歲，中位年齡42歲；KPS評(píng)分大于或等于70分，病理證實(shí)為浸潤(rùn)性癌；分期為PTis-2N0-1M0期；切緣陰性，需照射全乳及瘤床補(bǔ)量，不需區(qū)域淋巴結(jié)預(yù)防照射。其中T1、T2期例數(shù)分別為61、39例，N0、N1期例數(shù)分別為55、45例，臨床分期I期71例，II期29例。病理類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌62例，浸潤(rùn)性小葉癌31例，浸潤(rùn)性特殊型癌7例。95例完成含紫衫類藥物的術(shù)后輔助化療4～6周期，所有患者均在術(shù)后半年內(nèi)完成放射治療。100例患者采取抽簽方式隨機(jī)分為大分割放療組及常規(guī)放療組各50例，兩組資料分布及比較見表1。

1.2 治療方法

應(yīng)用乳腺托架固定患者體位，CT模擬機(jī)定位掃描，圖像傳至Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)，醫(yī)生勾畫治療靶區(qū)，物理師設(shè)計(jì)5～7野逆向調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃，醫(yī)生、物理師共同確認(rèn)計(jì)劃，校隊(duì)治療中心后，患者在醫(yī)科達(dá)Synergy直線加速器治療。靶區(qū)勾畫按照 ICRU(International Commission on Radiation Units and Measurements)50號(hào)、ICRU60號(hào)報(bào)告及文獻(xiàn)[4]定義靶區(qū)：全乳照射：臨床靶區(qū)(CTV)：患側(cè)乳腺及胸大肌筋膜。計(jì)劃靶區(qū)(PTV)：CTV外放:頭腳方向：1.0cm，胸骨、腋窩、肺方向外放0.5cm，皮膚方向不做外放(限皮下0.5cm)。劑量要求：95%PTV50Gy,V55<5%,V53.5<10%。危及器官：雙肺、患側(cè)乳腺，心臟。危及器官限量：患側(cè)肺：V20<25%，平均劑量<15GY。雙肺V20<20%。心臟：V30<10%，V40<5%。對(duì)側(cè)乳腺：平均劑量<1GY，最大劑量<5GY。乳腺瘤床補(bǔ)量：直接在患者體表上勾畫，手術(shù)瘢痕外放3cm。大分割放療組：全乳照射：應(yīng)用6MV-X線，43.2Gy/2.7GY/16次，乳腺瘤床補(bǔ)量：應(yīng)用8MeV-電子線，10.8GY/2.7GY/4 次，總療程28d。常規(guī)分割放療組 全乳照射：6MV-X線，50Gy/25次，瘤床補(bǔ)量：8MeV-電子線，12GY/6次，2.0GY/次,總療程41d。

表1 大分割放療組與常規(guī)放療組一般資料比較(n)

1.3 觀察指標(biāo)

治療期間每周查血常規(guī)，觀察患者骨髓抑制情況。放療前、放療結(jié)束時(shí)、放療結(jié)束1、3、6個(gè)月、1年時(shí)觀察放療后乳房美容效果，行胸片或胸部CT檢查評(píng)估放射性肺炎。評(píng)價(jià)放療后2年局控率及生存率。局部控制率為局部控制例數(shù)/隨訪例數(shù)，局部控制定義為同側(cè)乳腺、鎖骨上下區(qū)、腋窩、內(nèi)乳無(wú)復(fù)發(fā)。總生存時(shí)間(OS)為患者死亡或末次隨訪時(shí)間。危及器官急性放射損傷：放療結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)。包括骨髓抑制、急性反射性皮炎及急性放射性肺炎。晚期放射損傷：末次隨訪時(shí)評(píng)價(jià)，包括乳腺纖維化、上肢水腫及放射性肺纖維化。

1.4 隨訪

全部病例隨訪24個(gè)月,隨訪率100%。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

乳腺美容評(píng)價(jià)采用JCRT[5]標(biāo)準(zhǔn)，至末次隨訪乳房評(píng)價(jià)美容效果。放療不良反應(yīng)按照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)急性、晚期放射損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件，兩組臨床資料、美容效果及不良反應(yīng)比較行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kaplan-Meier法計(jì)算局部控制率和總生存率。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

兩組局部控制率比較見表2。

表2 大分割放療組與常規(guī)放療組局部控制率比較(%)

2.2 美容效果

兩組美容效果比較見表3。

表3 大分割放療組與常規(guī)放療組美容效果比較

2.3 不良反應(yīng)

2組均未出現(xiàn)III、IV級(jí)不良反應(yīng)。急性、晚期放射損傷發(fā)生率比較，見表4、5 。

表4 大分割放療組與常規(guī)放療組(I/II級(jí))急性放射損傷發(fā)生率比較(%)

表5 大分割放療組與常規(guī)放療組(I/II級(jí))晚期放射損傷發(fā)生率比較(%)

3 討論

大分割放射治療最早源于法國(guó)，學(xué)者Baillet用于治療骨轉(zhuǎn)移的臨床研究，之后在口腔、乳腺以及非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)術(shù)后放療研究中也取得了滿意的效果。目前多項(xiàng)研究表明，早期乳腺癌行保乳術(shù)后放療，降低了腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并改善了患者生存，但大多數(shù)研究采用每次2GY,每周5次，總療程為7周的常規(guī)分割放療(CF-WBI)模式。這種治療模式不足之處在于：治療時(shí)間較長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用高、與輔助化療的時(shí)間沖突等。部分早期乳腺癌患者因此拒絕保乳治療。最近美國(guó)放射腫瘤協(xié)會(huì)(ASTRO)發(fā)表了以循證為依據(jù)的早期乳腺癌保乳術(shù)后全乳放療指南(IJROBP)，目的在于規(guī)范全乳放療的合適的分割劑量[7]。指南指出，行全乳大分割放療(HF-WBI)對(duì)于大多數(shù)早期乳腺癌患者有效，且美容效果好，不良反應(yīng)可耐受。

大分割放療是一種放射治療新技術(shù)，它在保證與常規(guī)放療相對(duì)生物總劑量相當(dāng)或增加的前提下，單次照射劑量增加(>2GY/次)，照射總劑量減少，從而使治療療程縮短，住院時(shí)間減少。因?yàn)檎丈涞南鄬?duì)生物總劑量相當(dāng)或增加，大分割放療有可能成為提高療效的分割模式。細(xì)胞動(dòng)力學(xué)研究顯示，乳腺癌細(xì)胞具有高于平均值的潛在倍增時(shí)間，這是乳腺癌適合行大分割放療的理論依據(jù)[8]。一般認(rèn)為，腫瘤組織的α/β值為8～10GY，但臨床研究表明乳腺癌的α/β值比預(yù)期的要低。Yarnold[9]通過(guò)不同放療分割方案輔助治療乳腺癌保乳手術(shù)后患者1410例，根據(jù)放療后各組乳腺組織和正常乳腺組織的變化推算出乳腺癌對(duì)單次劑量敏感性的α/β值約為3.6GY，而正常乳腺組織的α/β值約為3.1GY。從放射生物學(xué)角度分析，大分割放療對(duì)較低α/β值的腫瘤相對(duì)生物學(xué)劑量提高快，更具有殺傷力[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺癌細(xì)胞的α/β值取為4Gy,正常組織的早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織的α/β值分別取10 Gy和3 Gy。計(jì)算結(jié)果表明，大分割方案與常規(guī)分割方案的生物等效劑量(biological equralent dose，BED)相似，這與統(tǒng)計(jì)結(jié)果和臨床經(jīng)驗(yàn)是一致的，提示乳腺癌大分割放療有益，這也是是本組患者的局部控制率、生存率與常規(guī)放療一致的生物學(xué)基礎(chǔ)。

近年來(lái)國(guó)外多家放療中心已開展保乳術(shù)后大分割放療的研究。Whelan等[11]于2002年報(bào)道了加拿大多中心進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。該研究進(jìn)行了乳腺癌保乳術(shù)后常規(guī)分割放療(DT50Gy/25F，2Gy/F，35d完成)與大分割放療(DT42.56Gy/16F,2.66Gy/F,22d完成)的隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果顯示，兩組患者在晚反應(yīng)組織損傷發(fā)生率、乳腺的美容效果、局控率及生存率反面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此方面的報(bào)道還有英國(guó)的START研究[12-14]，該研究中位隨訪時(shí)間為5年，結(jié)果顯示，大分割放療組與常規(guī)分割放療組在皮膚反應(yīng)發(fā)生率及5年的局部復(fù)發(fā)率方面無(wú)差異。

目前國(guó)內(nèi)也有關(guān)于乳腺癌大分割放療的報(bào)道。王淑蓮等[15]報(bào)道了乳腺癌改良根治術(shù)后大分割放療Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)的近期結(jié)果，顯示大分割放療的急性不良反應(yīng)可以接受，近期療效較好。周華寧等[16]也報(bào)道了乳腺癌術(shù)后大分割放療的遠(yuǎn)期結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)大分割放療是一種安全、有效、短療程的放療手段，在局部復(fù)發(fā)率、生存率和晚期不良反應(yīng)方面與常規(guī)分割放療無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。鄧?yán)诘萚17]最新報(bào)道了45例早期乳腺癌，保乳術(shù)后應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，全乳照射43.5GY/2.9GY/15次，瘤床補(bǔ)量8.7GY/2.9GY/3次，取得了和常規(guī)放療相似的療效、不良反應(yīng)和美容效果。

本組100例患者均為浸潤(rùn)性癌，原位癌未納入其中；且95例(95%)完成了術(shù)后輔助化療；患者年齡較輕，中位年齡42歲，這些與ASTRO制定的全乳放療指南(IJROBP)差別較大。本組大分割放療組與常規(guī)分割放療組患者的年齡、病理類型、TNM分期、臨床分期、術(shù)后化療例數(shù)的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性。兩組放療近期療效、美容效果及不良反應(yīng)的發(fā)生率，如血液學(xué)毒性、皮膚反應(yīng)及肺毒性與常規(guī)放療相似，這與國(guó)外研究基本相同[18]。ASTRO制定的全乳放療指南(IJROBP)推薦用于未接受過(guò)輔助化療的患者，但本組95%患者接受了術(shù)后輔助化療，不良反應(yīng)也是可以接受的。至于術(shù)后輔助化療對(duì)大分割放療的療效及不良反應(yīng)的影響，目前尚無(wú)高級(jí)別證據(jù)，需進(jìn)行前瞻性的臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

本文可以看出，保乳術(shù)后大分割放療的近期療效、2年局部控制率、美容效果及不良反應(yīng)的發(fā)生率較常規(guī)放療相比，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且大分割放療具有以下優(yōu)勢(shì)：1)照射次數(shù)減少(由31次將至20次)，治療療程縮短(由43天降至28天)，患者費(fèi)用降低。2)便于安排術(shù)后放化療的順序，利于保證患者順利完成術(shù)后輔助治療。3)減輕機(jī)器與放療人員的工作負(fù)荷，節(jié)約醫(yī)療資源，降低醫(yī)療成本，便于緩解目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療資源緊張的狀況。

綜上所述，早期乳腺癌術(shù)后大分割放療是一種安全有效的治療方案，在節(jié)省醫(yī)療資源和縮短治療時(shí)間方面具有優(yōu)勢(shì)。本組病例較少，而且僅觀察了2年的局部控制率及生存率，應(yīng)進(jìn)一步積累更多的病例，做長(zhǎng)期的療效評(píng)價(jià)，而且應(yīng)當(dāng)進(jìn)行多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，在靶區(qū)勾畫標(biāo)準(zhǔn)及最佳劑量分割方面取得更多的證據(jù)，使得保乳術(shù)后大分割放療技術(shù)能夠服務(wù)于更多的乳腺癌患者。

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