車冠華 戴支凱

中藥誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細胞分化為神經(jīng)樣細胞的研究進展

車冠華 戴支凱

骨髓間充質(zhì)干細胞是骨髓內(nèi)的另一種干細胞，具有很強的增殖能力和可塑性，在體外能跨胚層分化，可定向分化為神經(jīng)樣細胞。與胚胎干細胞和神經(jīng)干細胞相比，具有取材方便，回植后不發(fā)生免疫排斥，易被外源基因轉(zhuǎn)染并能高效、穩(wěn)定表達多種治療性外源基因等多種優(yōu)勢，將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供嶄新的思路，本文對近年來中藥誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細胞向神經(jīng)樣細胞分化的研究進展作一綜述。

中藥；骨髓間充質(zhì)干細胞；神經(jīng)樣細胞；細胞分化

干細胞是一類具有很強分化潛能和增殖能力的原始細胞，根據(jù)來源不同分為造血干細胞、神經(jīng)干細、間充質(zhì)干細胞等,其中間充質(zhì)干細胞的來源廣泛,包括：骨髓、臍帶動脈血、脂肪組織等。骨髓間充質(zhì)干細胞從實驗初步發(fā)現(xiàn)到應(yīng)用于臨床疾病的治療不過半個世紀，1968年fridenstein等通過全骨髓培養(yǎng)法成功分離出骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs），首次證實了BMSCs在骨髓中的存在；之后的研究表明BMSCs主要參與造血干細胞的構(gòu)成，為造血干細胞生存和分化提供微環(huán)境，然而最新的實驗證實這種細胞是由形態(tài)、增殖能力及分化潛能各不相同的不同亞型的異型性細胞構(gòu)成，可分化為各個胚層的細胞，尤其可跨胚層分化為神經(jīng)樣細胞。眾所周知，神經(jīng)系統(tǒng)疾病嚴重影響人類生存質(zhì)量，其中老年癡呆、帕金森病等的病因及其發(fā)病機制尚不清楚，能否通過誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)樣細胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病已引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。本文對BMSCs分化為神經(jīng)樣細胞的研究現(xiàn)狀及中藥在其中的作用作一綜述。

1 BMSCs 移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

BMSCs的移植治療主要有顱內(nèi)注射和經(jīng)血管輸注2種途徑。以往研究顯示，移植的BMSCs是通過分化為神經(jīng)樣細胞來改善動物的運動功能[1]，但是移植后分化形成的神經(jīng)樣細胞只占很少一部分，同時有關(guān)BMSCs分化形成的神經(jīng)樣細胞的功能也存在頗多爭議[2-3]。BMSCs治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機制有：（1）分泌營養(yǎng)因子細胞替代可能不是MSCs在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的主要途徑，而是通過自身或者刺激周圍宿主神經(jīng)細胞分泌的營養(yǎng)因子修復(fù)損傷[4-5]；（2）生成血管MSCs通過Notch信號通路[6-7]分化為內(nèi)皮細胞或動員內(nèi)皮祖細胞參與血管生成[8-9]；（3）釋放激素增加腦梗死區(qū)腎上腺素的表達，引發(fā)神經(jīng)干細胞的定向遷移[10]，進而通過神經(jīng)干細胞擴增和分化發(fā)揮作用[8]；（4）抑制炎性反應(yīng)MSCs可以通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）來降低單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的表達及由后者介導(dǎo)的CD 68+炎性細胞的浸潤[11]。

2 中藥誘導(dǎo) BMSCs 分化為神經(jīng)樣細胞

關(guān)于中藥誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)樣細胞的研究，從上個世紀末開始，在國內(nèi)已逐步展開。

2.1 丹參 丹參具有心肌保護、降血脂、改善循環(huán)和改善記憶等的作用，臨床用于心腦血管疾病的治療。丹參水煎液[12]、丹參注射液[13]、香丹注射液[14]（復(fù)方丹參液）、丹參酮IIA[15]、丹參素[16]和隱丹參酮[17]等能在體外誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)元樣細胞，該細胞在高鉀刺激下發(fā)生去極化，具有存活時間長等特點。丹參注射液在10 ml/L濃度時誘導(dǎo)分化作用最顯著[18]，丹參酮ⅡA誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)元樣細胞的效率高于丹參素（75.6%＞53.2%）[15-16]。堿性成纖維生長因子 (basic broblast growth factor，bFGF)和丹參注射液單獨應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用時均可誘導(dǎo)BMSCs形成神經(jīng)元樣細胞[18-20]，且聯(lián)合應(yīng)用形成的神經(jīng)元樣細胞在體外存活時間比二者單獨應(yīng)用時明顯要長[20]。丹參誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)元樣細胞可能與mash-1和ngn-1這2種基因的表達上調(diào)[21-22]、抑制鋅指蛋白（Zfp 521）的表達有關(guān)[23]。

2.2 黃芪類 黃芪具有擴張血管，、抗自由基損傷等藥理作用，臨床應(yīng)用廣泛。黃芪能促進其誘導(dǎo)分化的神經(jīng)樣細胞的成熟[24]，黃芪先誘導(dǎo)BMSCs形成神經(jīng)干細胞再分化為神經(jīng)樣細胞[25]。然而，黃芩苷誘導(dǎo)后GFAP卻為陰性[26]，推測其與刺五加注射液類似[27-29]可能與抑制NF-κB(核因子κB)的活化有關(guān)[27-28]，后者以0.3～0.4 mg/mL時誘導(dǎo)效果最佳[30]；黃芪注射液總體表現(xiàn)為濃度和時間雙重依耐性，且GFAP陽性表達[31]，提示黃芪與黃芪注射液的差別，可能是由于藥物的濃度及作用時間的差異引起[24]黃芪誘導(dǎo)3 h后的大部分BMSCs先后轉(zhuǎn)變?yōu)橄嗷ラg形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)樣細胞，神經(jīng)前體細胞的中間絲蛋白（Nestin）和神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）、膠原纖維酸性蛋白（GFAP）[25],量PCR法在基因水平上進一步驗證了NSE基因的轉(zhuǎn)錄[32]。

2.3 多糖類 地黃多糖和枸杞多糖抗氧化作用強，能促進血管內(nèi)皮細胞增殖，對骨髓有保護作用。有意思的現(xiàn)象是地黃多糖誘導(dǎo)形成的nestin和NSE的陽性率均高于陽性對照組（57%＞28%；72%＞29%），但是GFAP的陽性率卻低于對照組（20%＜40%），說明其主要向神經(jīng)元樣細胞分化[33]；枸杞多糖[36]和地黃多糖作用類似，與骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（Bone morphogenetic protein4，BMP4）的上調(diào)表達[34]和Notch通路的抑制相關(guān)[35]。

2.4 苷類 紅景天苷與維甲酸均能誘導(dǎo)BMSCs向神經(jīng)元樣細胞分化[37-38]，且紅景天苷的誘導(dǎo)作用優(yōu)于維甲酸；實時PCR檢測發(fā)現(xiàn)紅景天苷能促進Wnt/β-catenin信號通路中關(guān)鍵信號分子Wnt 3a、Ax-in 2、Lrp 6和Gsk-3 βmRNA的表達，Westernblot結(jié)果表明,誘導(dǎo)過程中β-catenin蛋白的表達明顯上調(diào)，推測誘導(dǎo)分化與Wnt/β-catenin信號通路[39]有關(guān)；IP3介導(dǎo)的鈣離子通道在整個誘導(dǎo)分化中也發(fā)揮重要作用[40]，鄔等[41]證實經(jīng)人參皂苷Rg誘導(dǎo)后分化為神經(jīng)元樣細胞的第三代大鼠BMSCs表達高水平的NGF，解決了NGF不能通過血腦屏障的缺點；人參皂苷[42]和三七總皂苷[43-44]通過激活胞內(nèi)SOD或各自本身就有SOD樣作用誘導(dǎo)BMSCs的神經(jīng)樣分化。

2.5 銀杏內(nèi)酯 蘇等證實了銀杏內(nèi)酯（GB）可誘導(dǎo)BMSCs向神經(jīng)樣細胞分化[45]，且誘導(dǎo)后形成的神經(jīng)樣細胞具有基本的電生理功能[46-47]。

2.6 鹿茸多肽 鹿茸多肽在誘導(dǎo)BMSCs神經(jīng)樣分化作用[48]的同時，還可減輕炎癥反應(yīng)，促進運動功能的恢復(fù)[49]，通過抑制caspase-3的表達減少凋亡，發(fā)揮保護作用[50]。

2.7 川芎嗪 可通過血腦屏障,有改善腦部微循環(huán)作用，主要誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)元樣細胞，而不是神經(jīng)膠質(zhì)樣細胞[51]，與麝香類似，誘導(dǎo)作用均為雙向性[52-54]，即早期有促進作用，晚期為抑制作用。

2.8 白藜蘆醇 白藜蘆醇對老年癡呆癥有很好的預(yù)防作用，可在體外誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)元樣細胞[55]，與shh信號通路[56]和Nrf 2的活化有關(guān)[55]。

3 結(jié)語

伴隨著對BMSCs的深入認識，給人類在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面提供了一種新的思路。不難發(fā)現(xiàn)多種中藥雖然已被證實有誘導(dǎo)BMSCs分化為神經(jīng)樣細胞的作用，但大都處于形態(tài)學(xué)的初級研究，更深層次的誘導(dǎo)機制和誘導(dǎo)后突觸的形成，遞質(zhì)釋放通道，動作電位的形成以及相應(yīng)的離子基礎(chǔ)（Na+/K+/Ca2+等）很少有人涉及，這也是最關(guān)鍵環(huán)節(jié)的缺失，不利于中藥更高層次的推廣。因此，研究的側(cè)重點必須改變。西方多采用的化學(xué)誘導(dǎo)劑的毒性大、不適用體內(nèi)用藥，而傳統(tǒng)中藥則有著其無可比擬的優(yōu)勢，來源豐富、物美價廉、性質(zhì)多溫和，更有豐富的中醫(yī)理論作為其實驗研究的指導(dǎo)，體內(nèi)用藥已有數(shù)千年歷史，有較高的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用價值，必定會更好的輔助BMSCs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。

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[56] 黃家貴，沈長波，劉舒，等.白藜蘆醇誘導(dǎo)大鼠骨髓基質(zhì)細胞的神經(jīng)元樣細胞分化伴Shh信號激活[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2013，35(4)：280-283.

The bone marrow mesenchymal stem cells （BMSCs）is another kind of stem cells in the bone marrow which has a strong ability of proliferation and modification,multi-differentiation including neuron-like cell in vitro and also has a richful preponderance compared with embryonic stem cells and neural stem cells,such as we can obtain it easily in an artificial mechanical way from Rats which also presents immunological rejection scarcely when have a self-transplantation experiment and an advantage of stable expression efficiently when being transfected by exogenous gene toillessly.No doubt,it will bring us a spick-and-span way in therapeution of nervous system injuried diseases.The article shows us a research progress of induced differentiation of BMSCs to neural cell with Chinese traditional medicine in recent years.

Chinese traditional medicine;Bone marrow mesenchymal stem cells（BMSCs）;Neural cells;Cell differentiation

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.8.007

廣西 541004 桂林醫(yī)學(xué)院2012級研究生 （車冠華） 桂林醫(yī)學(xué)院藥理教研室（戴支凱）

戴支凱 E-mail:dzhk 110@163.com