高為 黃芳

(中國藥科大學(xué)中藥藥理教研室 江蘇 南京 211100)

紫杉醇引起神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展

高為 黃芳*

(中國藥科大學(xué)中藥藥理教研室 江蘇 南京 211100)

紫杉醇是臨床廣泛應(yīng)用的抗癌藥，療效顯著，但其有導(dǎo)致外周神經(jīng)病變的副作用，本篇對紫杉醇導(dǎo)致神經(jīng)病變的機(jī)制和中西藥防治措施進(jìn)行綜述。

紫杉醇;神經(jīng)病變;致病機(jī)制;防治措施

紫杉醇(商品名泰素)是一類抑制細(xì)胞有絲分裂的化療藥，廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和頭頸部癌。微管是由 -微管蛋白和 -微管蛋白構(gòu)成的異源二聚體形成的，紫杉醇與 -微管蛋白結(jié)合在微管的管腔里，使微管穩(wěn)定并抑制其解聚，從而破壞了微管與微管蛋白之間的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致紡錘體無法形成，最終抑制有絲分裂使癌細(xì)胞死亡［1］。

神經(jīng)毒性是除骨髓抑制和腎毒性以外，紫杉醇最為常見的化療副作用，這類副作用常導(dǎo)致給藥方案改變甚至抗腫瘤治療終止，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量和生存率。

1.1 神經(jīng)病變表現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞不是分裂細(xì)胞，但仍然易受紫杉醇的影響產(chǎn)生一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，由于紫杉醇不能通過血腦屏障，主要影響外周神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致感覺性軸索型神經(jīng)病［2］。表現(xiàn)為對稱性遠(yuǎn)端肢體感覺異常，一開始是瞬時(shí)的，后轉(zhuǎn)化成長期感覺異常，偶爾出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)或自律障礙，不出現(xiàn)腱反射消失。

1.2 神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制紫杉醇引起神經(jīng)病變的機(jī)制至今仍不明確。有觀點(diǎn)認(rèn)為這類神經(jīng)病變可能是由背根神經(jīng)節(jié)(DRG)、軸索、施萬細(xì)胞中微管功能紊亂導(dǎo)致的。紫杉醇直接注射進(jìn)大鼠坐骨神經(jīng)中，導(dǎo)致微管發(fā)生異常聚合，神經(jīng)細(xì)胞髓鞘脫失和軸漿運(yùn)輸減少，最終導(dǎo)致軸索變性。

紫杉醇使人外周感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)興奮性改變，突觸膜離子釋放和外周神經(jīng)的非特異性鈉鈣離子流導(dǎo)致急性的神經(jīng)膜去極化，此現(xiàn)象解釋了紫杉醇導(dǎo)致的一些急性癥狀。

紫杉醇可增加或減少辣椒素受體(TRP)通路激活的遞質(zhì)釋放，取決于藥物的濃度和給藥時(shí)間，而遞質(zhì)釋放增加或減少都可導(dǎo)致神經(jīng)中毒癥狀，高濃度的紫杉醇治療后，從背根神經(jīng)節(jié)提取的感覺神經(jīng)元細(xì)胞中TRPV1表達(dá)量減少且功能被抑制，造成熱痛敏。紫杉醇誘導(dǎo)的TRPA1通路功能抑制，使其釋放的神經(jīng)肽減少，可導(dǎo)致冷痛敏，而TRPA1與另一辣椒素通路TRPV4則共同介導(dǎo)了機(jī)械刺激痛覺過敏［3］。

紫杉醇可刺激肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺，組胺與其受體結(jié)合后激活PKCε，使其轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，繼而使其下游TRP通路激活，刺激神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)，如P物質(zhì)和CGRP，參與疼痛傳遞，這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放又可刺激周圍的肥大細(xì)胞脫顆粒，從而形成一個(gè)回路，使信號不斷放大。

紫杉醇給藥后大鼠的C纖維和有髓鞘軸突中異型線粒體增多，且機(jī)械痛覺超敏出現(xiàn)在線粒體變型之后，說明線粒體功能紊亂導(dǎo)致的神經(jīng)痛具有時(shí)間依賴性，這解釋了紫杉醇給藥結(jié)束和疼痛行為達(dá)到峰值之間顯著的時(shí)間差。

紫杉醇給藥后的大鼠背根神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)生長因子(NGF)、酪氨酸激酶(trkA)和磷酸化酪氨酸激酶(p-trkA)都顯著升高。NGF與小纖維初級傳入神經(jīng)元上表達(dá)的trkA相結(jié)合，逆行轉(zhuǎn)運(yùn)到DRG，促進(jìn)神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)和離子通道的釋放和激活，使疼痛傳導(dǎo)到二級神經(jīng)元，導(dǎo)致痛覺超敏［4］。

1.3 藥物防治措施維他命E是廣泛用于吸收障礙癥、血液疾病和心腦血管疾病的一類脂溶性維生素。維他命E作為紫杉醇化療營養(yǎng)補(bǔ)充劑，可顯著降低紫杉醇累積毒性并抑制外周神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展。

谷氨酸鹽可上調(diào)動(dòng)物模型中NGFmRNA的表達(dá)量，是一類神經(jīng)保護(hù)劑。谷氨酸鹽應(yīng)用于高劑量紫杉醇治療后的第四階段乳腺癌患者，神經(jīng)功能評價(jià)數(shù)據(jù)顯示谷氨酸鹽可顯著減輕高劑量紫杉醇誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變。

細(xì)辛為馬兜鈴科植物，具有祛風(fēng)散寒止痛，溫肺化飲的作用，中醫(yī)上用于治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛，風(fēng)寒頭痛，牙痛等［5］。鄭衛(wèi)紅等通過體內(nèi)外試驗(yàn)證明細(xì)辛對紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)痛有緩解作用，且不降低紫杉醇對肺癌細(xì)胞A549的抑制率［6］。

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和抗癲癇藥也被用于預(yù)防紫杉醇誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變，但效果并不顯著。

［1］Charles Dumontet，et al.Microtubule-binding agents：a dynamic field of cancer therapeutics.Nat Rev Drug Discov.2010;9：790-803.

［2］Park，S，et al.Early，progressive，and sustained dysfunction of sensory axons underlies paclitaxelinduced neuropathy.Muscle Nerve.2011; 43：367-374.

［3］Alpizar，Y.A，et al.Allylisothiocyanate sensitizes TRPV1 to heat stimulation.Pflugers Arch.-Eur.J.Physiol.2013;23：122-130.

［4］P.W.Mantyh，et al.Antagonism of nerve growth factor-TrkA signaling and the relief of pain，Anesthesiology.2011;115：189-204.

［5］國家藥典委員會(huì)中華人民共和國藥典(一部)北京：中國醫(yī)藥科技出版社.2010，215

［6］鄭衛(wèi)紅，劉朝奇，呂佰瑞.細(xì)辛對紫杉醇誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)病理性疼痛的影響.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志2011;17(10)620-623.

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1009-6019(2015)13-0281-01