曾 建，陳曉軍，李艷敏，胡丹丹

胰島素強(qiáng)化治療改善初診超重老年2型糖尿病β細(xì)胞功能及其機(jī)制

曾 建1，陳曉軍1，李艷敏2，胡丹丹2

目的 探討短程胰島素泵治療對(duì)初診超重老年2型糖尿病β細(xì)胞功能的影響及其改善機(jī)制。方法 112例初診超重老年2型糖尿病患者，隨機(jī)分成胰島素泵強(qiáng)化治療(CSII)組和口服藥物治療(OHA)組，測(cè)定兩組治療前后空腹胰島素(胰島素原、免疫原性胰島素)、血清炎性反應(yīng)因子[超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)]，以及空腹胰島素原(PI)、空腹免疫原性胰島素(IRI)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)等，計(jì)算胰島素分泌指數(shù)(HOMA B)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果 兩組治療前后HOMA B、HOMA-IR均有明顯改善(P<0.05)，但CSII組PI/IRI(7.5±1.4vs3.8±1.6)、炎性因子[ΔhsCRP: (0.9±0.4)vs(0.3±0.1) mg/L、ΔTNF-α：(1.1±0.4)vs(0.4±0.3) ng/L]有更顯著的下降(P<0.05)；多元回歸分析提示PI/IRI下降與hsCRP、TNF-α、IL-6下降呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 短程胰島素泵治療可以改善初診超重老年2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能，且可能與改善炎性反應(yīng)有關(guān)。

胰島素治療；β細(xì)胞功能；炎性反應(yīng)；老年超重

老年糖尿病是指年齡≥60歲的糖尿病患者。老年糖尿病患者由于其自身的特點(diǎn),治療中血糖波動(dòng)幅度大,低血糖發(fā)生率高。短程胰島素泵治療對(duì)新診斷的中青年2型糖尿病患者可部分改善胰島β細(xì)胞功能，這在筆者前期研究中得到證實(shí)，具體表現(xiàn)在β細(xì)胞第一時(shí)相分泌的恢復(fù)，部分機(jī)制與減少炎性反應(yīng)有關(guān)[1]。但新診斷的老年糖尿病患者經(jīng)過胰島素泵強(qiáng)化干預(yù)治療后是否也能取得類似的效果，與口服藥物強(qiáng)化降糖比較，其安全性及有效性如何，是否與減少炎性因子釋放有關(guān)，目前尚無定論。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2009-01至2013-12在我院住院的初診老年2型糖尿病患者112例，年齡均>60歲，BMI>25 kg/m2，空腹血糖>9.0 mmol/L，符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。入院前均未接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，合并心、肝、腎及神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病，谷氨酸脫羧酶抗體檢測(cè)陽性，合并急慢性感染者及入院前1個(gè)月曾患感染性疾病。

患者隨機(jī)分成胰島素強(qiáng)化治療(CSII)組60例和口服降糖藥治療(OHA)組52例，CSII組采用丹納胰島素泵(門冬胰島素，諾和諾德)，OHA組口服瑞格列奈或瑞格列奈+二甲雙胍。兩組間基線資料及治療中的低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 老年2型糖尿病兩組患者的基線資料比較 ±s)

1.2 研究方法 治療前所有患者用奧林巴斯AU6400全自動(dòng)生化儀測(cè)定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、糖基化血紅蛋白(HbA1c)；化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素原(PI)、空腹免疫原性胰島素(IRI)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)、PI/IRI、HOMA B=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)、HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。低血糖指血糖<3.9 mmol/L，低血糖發(fā)生率=發(fā)生低血糖次數(shù)/各組病例數(shù)。

兩組均在血糖降至理想范圍(FPG<7.0 mmol/L、2hPG<10.0 mmol/L)后持續(xù)用藥兩周，再次測(cè)定PI、IRI、hsCRP、TNF-α、IL-6，并計(jì)算PI/IRI、HOMA-B、HOMA-IR，以及各組治療前后ΔPI/IRI、ΔhsCRP、ΔTNF-α、ΔIL-6。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后β細(xì)胞功能及炎性因子比較 兩組治療前FPG、2hPG、PI/IRI、HOMA-IR、HOMA B、hsCRP 、TNF-α、IL-6均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與治療前比較，兩組治療后PI/IRI、HOMA-IR明顯降低，而HOMA B明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CSII組治療后hsCRP 、TNF-α、IL-6均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而OHA組以上指標(biāo)治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表2 老年2型糖尿病兩組治療前后血糖、β細(xì)胞功能及炎性因子的比較 ±s)

注：與治療前比較，①P<0.05；②P<0.01

2.2 PI/IRI、血糖及炎性因子變化的比較 兩組間ΔPI/IRI、ΔhsCRP、ΔTNF-α、ΔIL-6比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而ΔFPG，Δ2hPG比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明在同等降糖強(qiáng)度下，CSII組胰島素分泌質(zhì)量改善得更好，同時(shí)，血清慢性炎性反應(yīng)因子水平也顯著降低，見表3。

表3 老年2型糖尿病兩組間PI/IRI、血糖 及炎性因子變化的比較 ±s)

注：與CSⅡ組比較，①P<0.01

2.3 β細(xì)胞功能的改善與3個(gè)炎性因子的關(guān)系 CSII組多元回歸分析提示胰島β細(xì)胞分泌質(zhì)量的改善與ΔhsCRP(rs=0.633)、ΔTNF-α(rs=0.612)、ΔIL-6(rs=0.598)成獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，對(duì)初診老年超重2型糖尿病患者，短程胰島素泵及口服藥物強(qiáng)化治療都均明顯降低血糖，不同程度地改善胰島β細(xì)胞功能，其中 CSII組胰島素分泌質(zhì)量改善得更加明顯。但低血糖發(fā)生率兩組間無明顯差別，說明胰島素泵皮下持續(xù)注射降糖對(duì)老年糖尿病患者是一種安全的降糖方式，這與其他研究一致[2]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，CSII組血清hsCRP 、TNF-α、IL-6水平顯著降低，但OHA組無明顯差別，說明CSII組患者體內(nèi)的慢性炎性反應(yīng)得到明顯改善。

2型糖尿病的慢性炎性反應(yīng)學(xué)說在數(shù)年前已經(jīng)被臨床所接受，慢性炎性反應(yīng)參與了糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[3]。TNF-α、IL-6和hsCRP是主要的炎性指標(biāo)之一[4]，它們可誘發(fā)胰島素抵抗，促進(jìn)β細(xì)胞凋亡，從而減少胰島素的分泌[5]。胰島素的抗炎機(jī)制如下：(1)抑制炎性因子的產(chǎn)生與釋放；(2)增加抗炎因子白介素-4和白介素-10的合成與釋放；(3)促進(jìn)原生型一氧化氮(eNOS)的表達(dá)，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮(iNOS)的表達(dá)；(4)抑制氧化應(yīng)激和活性氧簇(ROS)的生成[6]。本研究結(jié)果表明，OHA組與CSII組在血糖同等降低的幅度下，CSII組的炎性反應(yīng)有著明顯的改善，而在OHA組卻看不到同樣的變化。因此，筆者認(rèn)為CSII組炎性反應(yīng)的改善可能與胰島素的抗炎作用有關(guān)[7]。

新診斷的老年糖尿病患者胰島β細(xì)胞第一時(shí)相胰島素分泌缺失或嚴(yán)重受損，餐后30 min胰島素分泌高峰顯著降低，峰值明顯后移至餐后3～5 h，臨床表現(xiàn)為患者餐后血糖快速升高，然后又快速下降，繼而出現(xiàn)下次餐前低血糖和(或)夜間低血糖[8]。為避免發(fā)生低血糖，本研究針對(duì)老年糖尿病控制目標(biāo)為空腹血糖<7.0 mol/L；餐后2 h血糖<10.0 mol/L，較中青年組控制標(biāo)準(zhǔn)放寬。同時(shí)，針對(duì)老年糖尿病這一特點(diǎn)，筆者在胰島素泵基礎(chǔ)率設(shè)置過程中做了相應(yīng)的調(diào)整，從而實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)降糖的目標(biāo)。但研究結(jié)果顯示，在這一標(biāo)準(zhǔn)下，短程胰島素泵持續(xù)皮下注射降糖仍能有效恢復(fù)初診老年超重2型糖尿病患者β細(xì)胞第一時(shí)相胰島素分泌。本研究選擇超重的老年2型糖尿病患者，是因?yàn)楣P者推測(cè)越超重或肥胖，脂肪因子TNF-α和IL-6在發(fā)病機(jī)制中起的作用越大，胰島素泵治療后誘導(dǎo)成功率也就越高。另外，本研究選取老年人群年齡跨度為60～75歲，故對(duì)超過75歲的高齡初診2型糖尿病患者是否適合短程胰島素泵降糖且效果如何還需進(jìn)一步研究。

[1] 曾 建，陳曉軍，李艷敏,等，短程持續(xù)胰島素治療改善初診2型糖尿病β細(xì)胞分泌與炎癥反應(yīng)的觀察[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36(8)：815-820.

[2] Johnson S L， McEwen L N， Newton C A. The impact of continuous subcutaneous insulin infusion and multiple daily injections of insulin on glucose variability in older adults with type 2 diabetes [J]. J Diabetes Complications，2011，25(4):211-215.

[3] Calle M C， Fernandez M L. Inflammation and type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab，2012，38(3):183-191.

[4] Krystallenia Alexandraki， Christina Piperi， Christos Kalofoutis，etal.Inflammatory Process in Type 2 Diabetes The Role of Cytokines[J].Annals New York academy of sciences ，2006，1084(11):89-117.

[5] Akash M S， Rehman K， Chen S. Role of inflammatory mechanisms in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J]. J Cell Biochem，2013，114(3):525-531.

[6] 朱本章，馬衛(wèi)國.胰島素的非降糖作用和2型糖尿病[J].實(shí)用糖尿病學(xué)雜志,2006，2(1):57-64.

[7] Sun Q， Li J， Gao F. New insights into insulin: The anti-inflammatory effect and its clinical relevance [J]. World J Diabetes，2014，5(2): 89-96.

[8] Paolisso G. Pathophysiology of diabetes in elderly people [J]. Acta Biomed，2010，81(1)：47-53.

(2014-12-13收稿 2015-02-12修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)

Effect of intensive insulin therapy on βcell functions and inflammatory factor with newly diagnosed elderly overweight type 2 diabetes mellitus

ZENG Jian1, CHEN Xiaojun1，LI Yanmin2，and HU Dandan2.

1.First Department of Medicine, 2 No.3 Department of Medicine, Fujian Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces,Fuzhou 350003,China

Objective To investigate the mechanism of effect of short term intensive insulin therapy on βcell functions with newly diagnosed elderly overweight type 2 diabetesmellitus. Methods 112 patients were divided into two groups. 60 patients received therapy of continuous subcutaneous insulin infusion(CSII). 52 patients accepted therapy of oral hypoglycaemic agents(OHA).All patients were tested plasma proinsulin(PI),immunoreactive insulin(IRI),high sensitivity C-reactive protein(hsCRP), tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-6 (IL-6)before therapy and after therapy; homoeostasis model assessment basal β-cell function (HOMA B) and insulin resistance (HOMA-IR)were calculated. Results After therapy, HOMA B and HOMA-IR were significantly increased in two groups, compared with before therapy(P<0.05). PI/IRI(ΔPI/IRI：7.5±1.4vs3.8±1.6) and inflammatory fator[ΔhsCRP: 0.9±0.4vs0.3±0.1(mg/L)、ΔTNF-α：1.1±0.4vs0.4±0.3(ng/L)、ΔIL-6：0.7±0.3vs0.4±0.2(ng/L)] were significantly decreased in CSII group after therapy(P<0.05). Multiple linear regression analysis showed that the decrease in PI/IRI was positively correlated with the decrease in hsCRP,TNF-α and IL-6(P<0.05). Conclusions The effect of short term intensive insulin therapy on βcell function with newly diagnosed elderly overweight type 2 diabetesmellitus is related to inflammation.

insulin therapy ; newly diagnosed type 2 diabetesmellitus; β-cell insulin secretion; inflammation；elderly overweight

曾 建，本科學(xué)歷，副主任醫(yī)師，E-mail:zj7011@medmail.com.cn

350003 福州，武警福建總隊(duì)醫(yī)院：1.內(nèi)一科，2.內(nèi)三科

R587.1