汪 靜，蘇亞玲

奧氮平和丙戊酸鈉治療雙相抑郁的療效及安全性

汪 靜1，蘇亞玲2

目的 探討奧氮平和丙戊酸鈉治療雙相抑郁的療效及安全性。方法 時(shí)長(zhǎng)8周的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究。將69例符合DSM-IV雙相抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為奧氮平組與丙戊酸鈉組，在基線和治療期每周末采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)、貝克-拉范森躁狂評(píng)定量表(BRMS)、臨床療效總評(píng)量表(CGI-I)和治療不良反應(yīng)(TESS)進(jìn)行評(píng)定。結(jié)果 兩組治療后HAMD、HAMA評(píng)分均較治療前顯著降低(P<0.01)，兩組間減分率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，奧氮平組和丙戊酸鈉有效率分別為82.86%、82.35%，痊愈率為37.14%、38.24%，有效率及痊愈率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但奧氮平起效更為迅速。結(jié)論 奧氮平可有效治療雙相抑郁。

奧氮平；丙戊酸鈉；雙相抑郁

雙相情感抑郁障礙，又稱雙相抑郁，是以躁狂(輕躁狂)或抑郁的反復(fù)發(fā)作和交替發(fā)作為特征的疾病。雙相抑郁發(fā)作起病隱匿、病情重，在抑郁期患者抑郁體驗(yàn)的時(shí)間長(zhǎng)且自殺風(fēng)險(xiǎn)高。抑郁發(fā)作的治療過(guò)程中由抗抑郁藥物引發(fā)的躁狂發(fā)作比較常見(jiàn)，尤其以雙相抑郁明顯[1]。心境穩(wěn)定藥已成為治療雙相抑郁一線用藥[2]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，一些非典型抗精神病藥物(如喹硫平、奧氮平)可單用治療雙相抑郁，其中喹硫平治療雙相抑郁的證據(jù)最為豐富。國(guó)外研究已證明，奧氮平對(duì)雙相抑郁有效，但國(guó)內(nèi)對(duì)奧氮平單藥治療雙相抑郁研究較少[3-6]。為此，筆者進(jìn)行奧氮平與丙戊酸鈉單藥治療雙相抑郁的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，以比較兩藥治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2011-10至2013-10在我院門診治療的患者69例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合DSM-IV雙相障礙抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)HAMD-17量表評(píng)分≥20分，BRMS躁狂量表≤12分；(3)入組前1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)系統(tǒng)的情感穩(wěn)定藥及抗抑郁藥物治療，或近6個(gè)月內(nèi)未參加藥物實(shí)驗(yàn)者；(4)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)抑郁癥(MDD)、其他精神障礙導(dǎo)致的抑郁發(fā)作和繼發(fā)于軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、精神活性物質(zhì)依賴所致的抑郁發(fā)作；(2)有高度自殺危險(xiǎn)；(3)伴有嚴(yán)重軀體疾?。?4)妊娠或哺乳期女性；(5)過(guò)敏體質(zhì)者。

1.2 方法 采用隨機(jī)雙盲對(duì)照研究。入組病例根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分配到丙戊酸鈉組和奧氮平組，兩組藥物由藥房發(fā)藥，兩種藥物的外型及包裝均相同，至研究結(jié)束統(tǒng)計(jì)分析完成后揭盲。研究期限為8周。奧氮平組服藥方法：奧氮平片(商品名為再普樂(lè)，美國(guó)禮來(lái)制藥公司，批號(hào):c311947),第1周5～10 mg/d，第2周10～15 mg/d，第3～8周15～20 mg/d，晚睡前頓服。丙戊酸鈉組服藥方法：丙戊酸鈉緩釋片(商品名為德巴金，杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司，批號(hào):140302),第1周250～750 mg/d，第2周750～1000 mg/d，第3～8周750～1500 mg/d，分2次服用。研究期間有明顯失眠者在睡前使用唑吡坦(思諾思)5～10 mg，禁用其他精神藥物。

1.3 臨床評(píng)估 采用Hamilton抑郁量表(HAMD-17)、Hamilton焦慮量表(HAMA)、倍克-范拉森躁狂量表(BRMS)、臨床總體印象-改善量表(CGI-I)和治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定。由兩名經(jīng)訓(xùn)練的臨床醫(yī)師擔(dān)任評(píng)分，量表評(píng)定一致性檢驗(yàn)為Kappa=0.90。入組時(shí)評(píng)定一次作為基線值，入組后每周末評(píng)定一次。于入組時(shí)、第4周和第8周分別檢查血常規(guī)、尿常規(guī)，心電圖和肝功能、腎功能一次。如發(fā)現(xiàn)異常，則按需要復(fù)查。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以治療后HAMD評(píng)分減分率<25%為無(wú)效，≥25%為有效，HAMD評(píng)分<7分為臨床痊愈，同時(shí)TESS評(píng)定藥物的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

共入組69例，全部納入安全性分析。研究期間奧氮平組無(wú)放棄治療病例，丙戊酸鈉組放棄治療2例，放棄治療原因1例為肝功能異常，1例為治療無(wú)效。完成研究共67例，年齡19～60歲。奧氮平組35例，平均劑量為(15±5)mg/d；丙戊酸鈉組32例，平均劑量為(825±375)mg/d。兩組的一般人口學(xué)資料構(gòu)成以及入組時(shí)的評(píng)估資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表1)。

表1 兩組雙相抑郁患者一般資料和入組時(shí) 評(píng)估資料(基線值)比較 ±s)

2.1 兩組療效比較 兩組HAMD總分在治療的第2、4、6、8周較基線均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01 )。兩組間比較在測(cè)量的各個(gè)時(shí)點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

奧氮平組治療2周HAMD評(píng)分較基線有明顯降低(P<0.05)，治療4周以后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；HAMA評(píng)分于治療1周就較治療前有明顯降低(P<0.05)，治療2周以后差異更顯著(P<0.01)。丙戊酸鈉組HAMD評(píng)分于治療2周以后較治療前有明顯降低(P<0.01)，HAMA評(píng)分治療2周較治療前有明顯降低(P<0.05)，治療4周以后差異更顯著(P<0.01)。兩組間同期比較，HAMD評(píng)分治療基線及治療1、2周差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療4周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療6、8周差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HAMA評(píng)分治療前、后兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

奧氮平組和丙戊酸鈉組治療8周后有效率、痊愈率相近，療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

兩組在治療中均未出現(xiàn)抑郁發(fā)作轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作者。奧氮平組和丙戊酸鈉組治療前后BRMS總分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

2.2 安全性比較 兩組在治療中發(fā)生的不良反應(yīng)較少，且癥狀較輕，不良反應(yīng)總發(fā)生率相近，奧氮平組為42.85%，丙戊酸鈉組為44.11%。奧氮平組為嗜睡、食欲增加、體重增加較多見(jiàn)；丙戊酸鈉組以惡心、肝功能異常、食欲減退較多見(jiàn)。研究期間，奧氮平組血液、生化及ECG檢查無(wú)明顯異常(表5)。

表2 兩組雙相抑郁患者治療前后HAMD、HAMA評(píng)分比較 ±s)

注：與基線值比較，①P<0.05；②P<0.01

表3 兩組雙相抑郁患者治療不同時(shí)間有效率比較 (n;%)

時(shí)間奧氮平組(n=35)丙戊酸鈉組(n=34)χ2P第2周 臨床痊愈3(8.57)3(8.82)0.280.868 有效8(22.86)8(23.53) 無(wú)效24(68.57)23(67.65)第4周 臨床痊愈7(20.00)7(20.59)0.100.950 有效9(25.71)9(26.47) 無(wú)效19(54.29)18(52.94)第6周 臨床痊愈9(25.71)9(26.47)0.080.961 有效11(31.42)9(26.47) 無(wú)效15(42.87)16(47.05)第8周 臨床痊愈13(37.14)12(35.29)0.030.986 有效16(45.71)16(47.06) 無(wú)效6(17.14)6(17.65)

表4 兩組雙相抑郁患者治療前后BRMS總分變化 ±s)

表5 兩組雙相抑郁患者不良反應(yīng)比較 (n;%)

3 討 論

奧氮平是一種非典型抗精神病藥物，目前，已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)用于治療雙相躁狂發(fā)作，以及用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)[4-6]。同時(shí)研究證實(shí)，它可以阻滯中樞(5-HRA)受體，阻斷去甲腎上腺素(NE)與5- HT神經(jīng)元上的α2受體，從而增加NE與5-HT 受體的抑制性釋放，改善各種抑郁癥狀[7]?，F(xiàn)有研究也證實(shí)，奧氮平合并抗抑郁藥可治療伴精神病性癥狀的抑郁癥和雙相障礙抑郁發(fā)作，或單藥治療雙相抑郁發(fā)作[8-12]，但國(guó)內(nèi)奧氮平治療雙相抑郁少有報(bào)道。本研究中奧氮平組單藥治療雙相抑郁的有效率和治愈率分別為82.86%和37.14%，與丙戊酸鈉組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有研究報(bào)道與安慰藥比較，奧氮平單藥治療雙相抑郁有效率和痊愈率高，具有臨床意義，且起效時(shí)間顯著短于安慰藥[13,14]，并可改善生活質(zhì)量，提高治療依從性[15]。本研究每周的HAMD-17評(píng)分顯示，奧氮平組與丙戊酸鈉組對(duì)抑郁癥狀的改善起效時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而HAMA評(píng)分則顯示，奧氮平治療雙相抑郁患者焦慮癥狀的改善起效明顯快于丙戊酸鈉治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，尤其是在治療的前3周，這與有關(guān)報(bào)道相近[14]，可能與奧氮平阻斷受體5-HRA有關(guān)。在雙相抑郁的治療初始階段，奧氮平能較快控制焦慮癥狀、減輕痛苦，從而提高治療的依從性，優(yōu)勢(shì)較明顯。

本研究中奧氮平組不良反應(yīng)以嗜睡、食欲增加、體重增加較多見(jiàn)，與既往研究結(jié)果相似，提示治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)體重和生化指標(biāo)；丙戊酸鈉組以惡心、肝功能異常、食欲減退較多見(jiàn)，尤其是引起肝功能異常最多見(jiàn)。不良反應(yīng)發(fā)生的總例數(shù)兩組相近。研究期間，兩組患者均無(wú)躁狂發(fā)作，BRMS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明奧氮平在治療雙相抑郁發(fā)作時(shí)不會(huì)誘發(fā)躁狂發(fā)作。本研究不足的是研究樣本不多，觀察期尚短，也未納入患者的社會(huì)功能、殘疾情況等資料，未分析藥物不同劑量對(duì)療效的影響?？傊瑠W氮平單藥治療雙相抑郁發(fā)作有效，但要注意其不良反應(yīng)。

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(2014-12-22收稿 2015-02-25修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

Efficacy and safety of olanzapine and sodium valproate monotherapy in the treatment of bipolar depression：a flexible-dose randomised，double-blind study

WANG Jing1and SU Yaling2.

1.Department of Psychiatry, Haidian District Hospital, Beijing 100038,China; 2.Department of Clinical Psychology, Miyun District Hospital, Beijing 101500,China

Objective To assess the efficacy and safety of olanzapine andsodium valproate monotherapy for bipolar depression. Methods Seventy-one patients who met DSM-IV criteria for bipolar depression were randomly assigned to treatment with olanzapine (n=35) or sodium valproate(n=36) in a double-blind parallel-group study design. The treatment duration was 8weeks.Planned assessments included Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale(BRMs), Clinical Global Impressions-Improvement Scale (CGI-I), Hamilton Depression Scale (HAMD), Hamilton Anxiety Scale (HAMA), and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS). Results Improvements in MADRS total score, CGI-I, and HAMD in the olanzapine group were not significantly different relative to those in the sodium valproate during the 8-week follow-up period (P<0.01,P=0.0017,P=0.007, andP<0.01, respectively).The rate of response(82.86% and 55.88%，respectively)and remission(37.14% and 26.47%，respectively)in olanzapine group and sodium valproate group，showed no statistically significant difference. But，olanzapine-treated group had a more rapid onset of effect than sodium valproate-treated patients in score of HAMA，with significant difference between two groups(P<0.01). Conclusions Olanzapine monotherapy is effective in the treatment of bipolar depression.

olanzapine；bipolar depression；sodium;valproate

汪 靜，碩士，主治醫(yī)師，E-mail:tiantian1997521@126.com

1.100038，北京市海淀醫(yī)院(北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū))精神保健科；2.101500，北京密云縣醫(yī)院臨床心理科

R749.053