許伶儲(chǔ)晨

(1合肥市合肥職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)分院 安徽合肥 238000;2合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖分院普外一科 安徽合肥 238000)

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤免疫和腫瘤免疫治療中的作用

許伶1儲(chǔ)晨2

(1合肥市合肥職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)分院 安徽合肥 238000;2合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖分院普外一科 安徽合肥 238000)

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與腫瘤免疫密切相關(guān)，是致免疫治療失敗的主要原因之一。深入了解調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與腫瘤免疫、腫瘤免疫治療關(guān)系，可為腫瘤治療提供新思路。本次研究從調(diào)節(jié)性T細(xì)胞概述出發(fā)，概括近年來(lái)關(guān)于其腫瘤免疫、腫瘤免疫治療的重要研究成果，并作出展望。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;腫瘤免疫;腫瘤免疫治療

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells，Treg)是指具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞，具有廣泛的免疫抑制性，在維持機(jī)體免疫、預(yù)防免疫性疾病之中起到重要作用。大量研究表明，腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展以及轉(zhuǎn)歸于Treg密切相關(guān)，惡性腫瘤患者體內(nèi)Treg水平與腫瘤進(jìn)展程度、患者預(yù)后與生存率呈負(fù)相關(guān)，Treg一定程度上對(duì)腫瘤起到了保護(hù)作用［1］。近年來(lái)，關(guān)于Treg腫瘤免疫以及腫瘤免疫治療逐漸成為研究熱點(diǎn)，有望成為惡性腫瘤新途徑，本次研究就此進(jìn)行概述。

1.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞概述

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞即CD4+CD25+T，大量研究證實(shí)Treg是維持外周免疫平衡的關(guān)鍵。CD4+T細(xì)胞廣泛分布于人體，其中外周血以及脾臟約占5%～10%，通過(guò)作用于靶細(xì)胞調(diào)控機(jī)體免疫。Treg根據(jù)來(lái)源以及分化可分為誘導(dǎo)性Treg以及獲得性Treg，前者主要有未成熟T細(xì)胞發(fā)育而成，后者主要由成熟CD4+CD25+T在外周抗原活免疫或免疫抑制因子刺激下轉(zhuǎn)化而來(lái)。Treg具有免疫無(wú)反應(yīng)性以及免疫抑制功能，可使T細(xì)胞對(duì)免疫刺激不應(yīng)答，同時(shí)抑制體內(nèi)外CD4+CD25+T活化。目前Treg在人體中的作用機(jī)制主要包括四種途徑：①與細(xì)胞直接解除，增強(qiáng)對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制;②分泌抑制性細(xì)胞因子抑制免疫應(yīng)答;③結(jié)合后間接抑制效應(yīng)細(xì)胞功能，下調(diào)免疫應(yīng)答;④介導(dǎo)免疫抑制效應(yīng)，致免疫細(xì)胞死亡［2］。這四種被發(fā)現(xiàn)的Treg作用途徑，部分已經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，甚至已開(kāi)發(fā)出相應(yīng)的產(chǎn)品上市。

2.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與腫瘤免疫

大量研究證實(shí)Treg廣泛聚集與人體各類(lèi)實(shí)體瘤如肺癌、肝癌、胃癌之中，與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，對(duì)部分實(shí)體瘤數(shù)量多少、預(yù)后也存在顯著印象，實(shí)體瘤可能可引起天然免疫反映，能夠抵御免疫抑制作用，這與腫瘤細(xì)胞自身即分化于健康細(xì)胞有關(guān)。目前，被廣泛研究的腫瘤免疫主要為婦科惡性腫瘤如卵巢癌，已取得階段性進(jìn)展，證實(shí)Treg在腫瘤中的聚集可影響腫瘤浸潤(rùn)程度，腫瘤細(xì)胞對(duì)Treg具有招募作用，其中巨噬細(xì)胞起到關(guān)鍵作用。

Treg還與血液惡性腫瘤免疫密切相關(guān)，研究證實(shí)淋巴瘤患者外周血CD4+CD25+Treg比例普遍升高，抑制腫瘤反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增值，使腫瘤細(xì)胞具備免疫反應(yīng)。目前，普遍被認(rèn)可的觀點(diǎn)是，人體為維持自身成分免疫耐受，致腫瘤細(xì)胞免疫，產(chǎn)生免疫抑制作用，這種作用是由腫瘤性質(zhì)決定的，即腫瘤細(xì)胞是由健康細(xì)胞分化而來(lái)，同源同體［3］。

Treg細(xì)胞還與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，甚至可能起到關(guān)鍵作用。實(shí)證研究證實(shí)，直腸癌、乳腺癌等浸潤(rùn)部分Treg水平高于正常組織，Treg水平上升與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)，Treg聚集程度與患者生存期呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)分期較晚，伴有腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移者Treg水平明顯增高，且局部區(qū)域與腫瘤轉(zhuǎn)移部位相關(guān)。Treg水平可作為惡性腫瘤轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)重要指標(biāo)，Treg可促進(jìn)腫瘤病灶前炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤抗原免疫應(yīng)答。

3.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與腫瘤免疫治療

目前，已被證實(shí)了有效的抗Treg細(xì)胞抑制功能主要方法包括清除Treg細(xì)胞以及逆轉(zhuǎn)Treg細(xì)胞抑制作用［4］。

(1)逆轉(zhuǎn)Treg細(xì)胞抑制作用：①應(yīng)用CTLA-4抗體，主要應(yīng)用于黑色素瘤治療，人體實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)有效性達(dá)到3/14，作用機(jī)制可能為阻斷CTLA-4傳導(dǎo)信號(hào)，CTLA-4傳導(dǎo)是Treg使腫瘤產(chǎn)生免疫抑制的重要途徑之一，也可能與CTLA-4可干擾T細(xì)胞介導(dǎo)有關(guān)，這種阻斷干擾具有廣泛性，靶點(diǎn)不易控制，因此易誘發(fā)自身免疫性疾?。?］;②糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給與抗GITR(腫瘤壞死因子受體家族)治療，可減緩腫瘤增值速度，抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)不會(huì)影響T細(xì)胞活性，降低自身免疫性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］;③通過(guò)影響Treg細(xì)胞中的TLR8信號(hào)發(fā)揮作用，研究發(fā)現(xiàn)CpG寡脫氧核苷酸可與TLR8結(jié)合，從而抑制Treg細(xì)胞免疫抑制作用，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫能力，已通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

(2)清除Treg細(xì)胞：①以特異性抗體或泥白介素2清除CD25+Treg細(xì)胞，但CD25還廣泛存在于其它活化T細(xì)胞之中，這種介入治療可能在清除CD25+Treg細(xì)胞的同時(shí)，清除活化的效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而破壞整個(gè)免疫應(yīng)答平衡，帶來(lái)嚴(yán)重不來(lái)后果［7］;②使用Foxp3疫苗，這一種可于胸腺中表達(dá)的自身抗體，活化CTL，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反映;③FasL介導(dǎo)凋亡，對(duì)實(shí)體瘤內(nèi)聚集的Treg細(xì)胞具有一定的誘導(dǎo)作用，可配合輸注T細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤療效［8］。

4.小結(jié)

腫瘤免疫治療是基于惡性腫瘤免疫機(jī)制，而提出的一種新的腫瘤療法，相較于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物治療，更具有預(yù)見(jiàn)性，作用目標(biāo)明確，對(duì)健康細(xì)胞殺傷更小，為腫瘤治療開(kāi)辟了新途徑。筆者相信，隨著相關(guān)研究的進(jìn)一步深入，徹底根治惡性腫瘤將不是夢(mèng)想。

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許伶;男;漢族1983-10;合肥市合肥職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)分院;基礎(chǔ)學(xué)科;大學(xué)本科學(xué)位:研究方向;病理學(xué)生理學(xué)解剖學(xué)

作者簡(jiǎn)介：儲(chǔ)晨;女;漢族1986-01;合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖分院;普外一科;大學(xué)專(zhuān)科科學(xué)位:研究方向;臨床護(hù)理學(xué)