馬 麗，張 暉，劉 娜 綜述 米衛(wèi)東 審校

綜 述

轉(zhuǎn)位蛋白與神經(jīng)退行性疾病

馬 麗1,2，張 暉3，劉 娜4綜述 米衛(wèi)東1審校

1 TSPO分子特性與組織細(xì)胞定位

2 TSPO的生理功能

早期研究認(rèn)為，功能性失活TSPO可導(dǎo)致小鼠胚胎早期死亡[5]，雖然最新的研究否認(rèn)了該結(jié)論[6]，但TSPO在進(jìn)化中的高度保守仍然提示TSPO對機(jī)體生長和功能可能起著非常重要的作用。甾體合成是 TSPO 被研究最為廣泛的功能。TSPO在甾體合成的細(xì)胞中結(jié)合膽固醇，促進(jìn)其跨線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)，使孕烯醇酮及其他類固醇合成增加。雖然外周內(nèi)分泌器官在垂體的作用下合成大量甾類激素，但只有少量神經(jīng)甾體在腦內(nèi)合成并調(diào)節(jié)局部神經(jīng)元功能，目前TSPO是唯一已知在此過程中發(fā)揮作用的效應(yīng)蛋白。而內(nèi)源性神經(jīng)甾體廣泛參與機(jī)體焦慮、抑郁等應(yīng)激情緒反應(yīng)的調(diào)控，也與學(xué)習(xí)記憶、驚厥、睡眠、進(jìn)食、神經(jīng)再生、神經(jīng)保護(hù)等機(jī)制的調(diào)節(jié)有關(guān)。此外，TSPO還在細(xì)胞生長與分化的調(diào)節(jié)、凋亡的發(fā)生、線粒體膜電位的調(diào)控、線粒體呼吸功能的調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)的反應(yīng)、電壓敏感性鈣通道的調(diào)控、應(yīng)激反應(yīng)、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、腫瘤細(xì)胞的分化等方面發(fā)揮著重要作用。

3 神經(jīng)退行性疾病TSPO蛋白的表達(dá)變化

自然衰老的動(dòng)物大腦皮層可能存在著TSPO受體表達(dá)數(shù)量增加而親和性下降的現(xiàn)象[7, 8]。D-半乳糖所致衰老模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降的同時(shí)，腦內(nèi)線粒體TSPO表達(dá)水平也相應(yīng)降低[9]。此外，TSPO與多種神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切，如阿爾茨海默癥、額顳葉癡呆癥、多發(fā)性硬化、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化和帕金森病，都以在不同腦區(qū)神經(jīng)元減少為特征，但同時(shí)均在相應(yīng)腦區(qū)伴有TSPO表達(dá)的上調(diào)[5，10]。最近一項(xiàng)研究在多個(gè)阿爾茨海默癥轉(zhuǎn)基因小鼠模型和神經(jīng)退行性變模型中發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的TSPO與神經(jīng)元的減少有關(guān)，而星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TSPO表達(dá)則與神經(jīng)元的損傷減少相關(guān)[11]，星形膠質(zhì)細(xì)胞中TSPO的上調(diào)與其對神經(jīng)元的營養(yǎng)支持功能有關(guān)，這表明TSPO及配體隨著細(xì)胞類型、細(xì)胞環(huán)境的不同所起的作用并不完全相同。此外脫髓鞘疾病(如多發(fā)性硬化)的動(dòng)物模型中也顯示TSPO在疾病恢復(fù)的修復(fù)過程中顯著增高，提示TSPO在增生過程中發(fā)揮著作用[12]。至于 TSPO 在神經(jīng)退行性病變過程中是因是果尚不明確。由于神經(jīng)退行性疾病與神經(jīng)炎性反應(yīng)的關(guān)系非常密切，也常常使用神經(jīng)炎性反應(yīng)模型模擬神經(jīng)退行性病變[13]。Bae 等[14]在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，脂多糖可使TSPO表達(dá)量增加；此外，TSPO過表達(dá)可減輕炎性反應(yīng)，而TSPO下調(diào)，則結(jié)果相反，從而推測TSPO上調(diào)是機(jī)體在炎性狀況下的適應(yīng)性反應(yīng)。Bae等[14]還觀察到小鼠黑質(zhì)注射0.1 mg/kg脂多糖6 h、24 h TSPO表達(dá)后顯著升高。考慮到在膠質(zhì)增生過程中，線粒體用來支持加速的細(xì)胞增殖的生物合成需要，因此在上述神經(jīng)病理情況下，TSPO的表達(dá)增加也可能是用來滿足膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白合成的需要。神經(jīng)甾體如孕酮、四氫孕酮均被證明具有神經(jīng)保護(hù)作用，甚至被認(rèn)為可以減輕退行性疾病[15]，因此TSPO的上調(diào)也可能是機(jī)體在應(yīng)激狀況下對神經(jīng)甾體的需要增多。

4 TSPO配體與神經(jīng)退行性疾病

正常健康的大腦TSPO表達(dá)量較低，TSPO表達(dá)量上調(diào)目前普遍被認(rèn)為是小膠質(zhì)細(xì)胞激活的標(biāo)志。雖然體外實(shí)驗(yàn)顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞都表達(dá)TSPO，但多數(shù)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果支持小膠質(zhì)細(xì)胞在TSPO表達(dá)中更占有優(yōu)勢[18]。神經(jīng)退行性疾病常伴有慢性中樞炎性反應(yīng)及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，同時(shí)存在TSPO的上調(diào)，使得TSPO放射性配體用于正電子發(fā)射成像技術(shù)(PET)診斷神經(jīng)退行性疾病成為可能, 目前最為常用的配體是[3H](R)-PK11195和[11C]-(R)-PK11195。Politis等[19]詳細(xì)地總結(jié)了TSPO放射性配體在多種神經(jīng)退行性病變中的影像研究。TSPO放射性配體的結(jié)合率在亨廷頓病[20]、多發(fā)性硬化[21]、脊髓側(cè)索硬化癥[22]、阿爾茨海默癥患者[23]中都明顯增加，與組織病理檢查中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活程度一致，與疾病的嚴(yán)重程度也明顯相關(guān)。但在阿爾茨海默癥患者尸檢結(jié)果和動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，放射性PK11195的結(jié)合與淀粉樣蛋白的沉積水平并不具有相關(guān)性[24]。近年來，一些與TSPO親和力更高的新型放射性配體也開始應(yīng)用， 如[11C]DAA1106,[11C]CLINME, and[11C]DPA-713，并且較[11C]PK11195具有更佳的信號噪聲比。目前的影像學(xué)研究結(jié)果多支持TSPO放射性配體可以用于監(jiān)測神經(jīng)退行性疾病的病情進(jìn)展、治療反應(yīng)及最佳藥物治療劑量。

多項(xiàng)在體和體外研究結(jié)果表明TSPO配體在退行性疾病及模擬神經(jīng)退行性疾病的脂多糖炎性反應(yīng)模型中能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，減少炎性因子的產(chǎn)生，從而對神經(jīng)炎性反應(yīng)起到改善作用。Veiga等[25]在腦室注射細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖的大鼠中發(fā)現(xiàn)，即使沒有神經(jīng)元的死亡，TSPO配體也能減輕腦內(nèi)的炎性反應(yīng)。Bordet等[26]在肌萎縮性側(cè)索硬化的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，使用TSPO配體olesoxime治療可以改善運(yùn)動(dòng)能力，并延緩疾病的發(fā)生。Barron等[27]在阿爾茨海默癥的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中Ro5-4864不僅有效地減輕了青年小鼠的Aβ蛋白累積、大腦膠質(zhì)化等病理進(jìn)展和行為損害，甚至能夠逆轉(zhuǎn)老年小鼠的病理改變。此外，他們還觀察到聯(lián)合使用Ro5-4864 和PK11195可以降低非轉(zhuǎn)基因鼠的可溶性Aβ蛋白水平。該研究結(jié)果對TSPO及其配體在阿爾茨海默癥中的治療價(jià)值具有重要的提示意義。Choi等[28]的研究結(jié)果顯示PK11195和 ro5-4864預(yù)處理降低了ATP導(dǎo)致的原代小膠質(zhì)細(xì)胞COX-2釋放增多，但對脂多糖導(dǎo)致的炎性因子的釋放沒有影響。由于其使用的PK11195濃度較低，尚不能由該研究推斷TSPO配體沒有針對脂多糖的抗炎作用。Bae 等[14]在其研究中使用了更高濃度的PK11195后，發(fā)現(xiàn)PK11195 和ro5-4864都能顯著降低LPS引起的炎性因子的增加。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)100 ng/mL 脂多糖作用人小膠質(zhì)細(xì)胞3 h后 COX-2、TNF-α表達(dá)顯著升高，而 PK11195顯著地抑制了脂多糖的效應(yīng)，這種抑制作用很可能是通過調(diào)節(jié)Ca2+介導(dǎo)的信號通路來實(shí)現(xiàn)的[29]。以上研究都提示TSPO配體可能在抑制退行性疾病的慢性神經(jīng)炎性反應(yīng)方面具有有益的作用，進(jìn)一步表明TSPO表達(dá)升高很可能是神經(jīng)組織對退行性病變本身的反應(yīng)。雖然TSPO 配體藥物在治療神經(jīng)退行性疾病方面似乎前景很好，但將其研究與開發(fā)適用于臨床仍有一些問題值得探討，如考慮到 TSPO 在神經(jīng)系統(tǒng)中的高表達(dá)，長期給予 TSPO 配體藥物可能造成的不良反應(yīng)；TSPO 配體作為一種新型的治療手段，其療效和安全性仍需進(jìn)行深入研究。

綜上所述，TSPO及其配體與多種神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切，研究TSPO及配體在不同病理情況下的表達(dá)與調(diào)控對疾病的預(yù)防、治療、診斷及預(yù)后具有重要的意義。而進(jìn)一步確定TSPO發(fā)揮作用過程中的效應(yīng)器、轉(zhuǎn)錄影響因素、激活狀態(tài)及與其他蛋白的相互作用則有助于確定將TSPO作為防治退行性疾病的靶點(diǎn)。

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(2015-02-09收稿 2015-03-09修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

國家自然科學(xué)基金(81371204)

馬 麗，碩士，主治醫(yī)師，E-mail:acellor@163.com

1.100853 北京，解放軍總醫(yī)院麻醉科；2.100700，北京軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科；3.100142 北京，空軍總醫(yī)院神經(jīng)外科；4.067000，河北省承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科

米衛(wèi)東，E-mail: zhsmmu@yahoo.com

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